撒哈拉以南非洲年轻结直肠癌患者的体细胞全外显子测序揭示FAT4与TET2驱动基因新机制

　　本刊推荐：本研究通过全外显子测序（WES）首次系统揭示撒哈拉以南非洲年轻结直肠癌（CRC）患者的独特分子特征。发现关键驱动基因APC、TP53、KRAS突变频率显著低于欧美人群，而FAT4（26%）和TET2（15）%作为新型高频突变基因首次被确定为潜在治疗靶点。研究填补了非洲人群微卫星稳定（MSS）型CRC分子谱系的空白，为地域特异性精准治疗策略提供重要依据。

　　

研究背景与意义

结直肠癌（CRC）在撒哈拉以南非洲地区呈现发病率持续上升的严峻态势，已成为第四大常见癌症和第五大癌症相关死亡原因。尤其值得关注的是，该地区早发性、微卫星稳定（MSS）型结直肠癌的发病率显著增加，但其肿瘤生物学特征尚未得到系统解析。既往来自尼日利亚的初步研究曾提示，该人群驱动基因突变频率和信号通路改变模式可能存在特殊性，但受限于研究规模和技术手段，未能揭示潜在的新型驱动机制。本研究通过高深度的全外显子测序技术，旨在全面绘制该人群结直肠癌的分子图谱。

材料与方法

研究团队回顾性收集2016-2020年间南非格鲁特舒尔医院经病理确诊的138例60岁以下结直肠癌患者的石蜡包埋组织样本。通过严格的质量控制，最终83例样本进入全外显子测序分析流程，其中77例为MSS型，4例为微卫星不稳定性高（MSI-H）型，2例携带POLE基因外切酶结构域致病性突变（P286R）。采用Sentieon BWAmem流程进行基因组比对，联合Strelka2、DeepVariant和Sentieon Haplotyper三套算法进行变异检测，并利用CNVkit进行拷贝数变异分析。人群 ancestry 分析采用ADMIXTURE软件与HapMap3数据库参照群体进行比对。

分子特征全景图

研究发现，尽管APC（49%）、TP53（35%）、KRAS（18%）仍是主要驱动基因，但其突变频率显著低于欧美人群报道数据（通常高于60%）。特别值得注意的是，BRAF V600E突变在本队列中完全缺失。令人振奋的是，研究首次发现FAT4（26%）和TET2（15%）基因的高频突变，这两个基因在既往欧美队列中的突变频率均低于1%。进一步分析显示FAT4与TET2突变存在显著共现趋势（p=0.0093），提示可能存在协同致癌机制。

临床病理关联分析

按解剖位置分析显示，左半结肠癌中APC、TP53、FAT4和TET2突变频率更高，而KRAS突变在右半结肠更常见。年龄分层分析表明，APC突变在早发性结直肠癌中更普遍，而FAT4、KRAS、TET2和TP53突变在晚发病例中更常见。特别值得注意的是，FAT4突变 exclusively 出现在非洲和混合 ancestry 人群中，显示出明显的种群特异性。ARID1B、BCL9、CHD2和PTEN等基因突变也仅在非洲裔患者中检测到。

信号通路重塑景观

虽然关键驱动基因突变频率存在差异，但致癌信号通路的总体改变频率与既往研究相似。WNT信号通路（涉及APC、TCF7L2等基因）、RAS通路和PI3K通路仍是主要受影响通路。研究发现超过10%的病例存在CHD8、DKK2、AMER1、CHD4和LGR5等基因突变，这些基因未被常规靶向测序 panel 覆盖，这可能是与既往研究差异的重要原因。NOTCH和RTK通路改变频率高于既往报道，而TP53通路改变频率较低。

拷贝数变异特征

69例样本通过拷贝数变异质量控。20q、13q和20p染色体增益是最显著的拷贝数事件，与欧美人群研究结果一致。特别发现6p染色体增益与非洲 ancestry 显著相关（p=0.0028），而6p和7p增益在直肠癌中发生频率更高（p=0.04和p=0.005），提示染色体不稳定性存在种群和解剖位置特异性。

机制与治疗启示

FAT4作为大型肿瘤抑制蛋白，已知通过Wnt/β-catenin通路抑制上皮间质转化，并通过PI3K/AKT通路调控自噬。其在非洲人群中的高频突变可能部分解释了APC突变频率降低背景下WNT通路仍持续激活的替代机制。最新研究表明FAT4上调可增强结直肠癌细胞对5-FU的化疗敏感性，这为非洲人群结直肠癌的化疗策略提供了新思路。

TET2蛋白作为AMPK底物，催化5-甲基胞嘧啶向5-羟甲基胞嘧啶转化，是DNA去甲基化过程的关键环节。其在造血系统肿瘤中的作用已明确，但在实体瘤特别是结直肠癌中的高频突变属首次报道。研究发现TET2下调是结直肠癌的独立不良预后因素，且与肥胖相关结直肠癌发生发展存在潜在联系，使其成为极具前景的治疗靶点。

研究局限与展望

本研究存在石蜡样本DNA质量限制、样本量相对较小、缺乏配对胚系样本等局限性。未来研究应聚焦新鲜冷冻样本的收集和多组学整合分析，结合完整临床随访数据进一步验证FAT4和TET2的临床意义。这些发现为开发针对非洲人群结直肠癌的精准治疗策略奠定了分子基础，也为跨种群肿瘤生物学差异研究提供了重要范式。

结论

本研究通过全外显子测序首次系统描绘了撒哈拉以南非洲年轻结直肠癌患者的分子图谱，揭示了驱动基因突变频率的显著种群差异，创新性地发现FAT4和TET2作为该人群的高频突变基因和潜在治疗靶点。这些发现不仅深化了对结直肠癌种群特异性的理解，也为开发地域针对性治疗策略提供了重要科学依据。