TRAILBLAZER-ALZ 3研究：基于血浆p-tau217筛查的Donanemab治疗临床前阿尔茨海默病的基线数据与试验设计解析

　　本期推荐一项开创性临床研究：TRAILBLAZER-ALZ 3试验采用去中心化设计（DCT）与血浆磷酸化tau-217（p-tau217）生物标志物筛查，探索Donanemab在临床前阿尔茨海默病（AD）中的干预潜力。研究纳入2196名认知未受损（CDR-GS 0及0.5）参与者，基线淀粉样蛋白水平达66.0 Centiloids，为AD超早期干预提供关键循证依据。

　　

1 BACKGROUND

阿尔茨海默病（AD）的病理生理过程始于症状出现前十余年，其特征是淀粉样蛋白β（Aβ）肽沉积。尽管个体在临床前AD阶段表现为认知功能未受损，但敏感的神经心理学评估可检测到相对于无淀粉样斑块升高的个体的细微异常。针对疾病根本的治疗如果在认知症状明显之前实施可能更有益，这一观点得到了靶向淀粉样蛋白的疗法临床试验数据的支持。

在临床前AD人群中的治疗研究尚未证明足够的疗效。例如，尽管在基线时无症状的显性遗传AD基因突变携带者中，长期使用gantenerumab在认知衰退和淀粉样蛋白清除方面显示出数值上的益处，但需要进一步研究来证实这些结果。此外，在A4（Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's）三期研究中，具有淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）成像和临床评估符合临床前AD的参与者未能显示solanezumab相比安慰剂在240周内减缓认知衰退。

那些符合A4研究条件但淀粉样蛋白水平未升高的参与者可以加入配套的LEARN（Longitudinal Evaluation of Amyloid Risk and Neurodegeneration）观察性研究。A4和LEARN研究均表明，淀粉样蛋白水平较高的个体更有可能进展到症状性AD的最早阶段。LEARN和A4的研究结果提供了重要的纵向数据，为TRAILBLAZER-ALZ 3的研究设计提供了信息，该研究调查了donanemab在临床前AD人群中的治疗。

Donanemab是一种免疫球蛋白G1单克隆抗体，靶向大脑中的不溶性Aβ斑块。三期、双盲、安慰剂对照的TRAILBLAZER-ALZ 2试验证明了donanemab在早期症状性AD中的疗效。该研究评估了低/中tau水平和总体人群（低/中和高tau水平）从基线到76周的综合阿尔茨海默病评分量表（iADRS）变化，以及临床痴呆评定量表-方框总和（CDR-SB）评分等次要结局。计划的和多重性控制的分析表明，较早病理组（低/中tau水平的参与者）对donanemab治疗的反应甚至优于总体人群或较高tau病理人群的预先计划、非控制分析，这表明在疾病过程更早阶段启动靶向淀粉样蛋白的治疗可能会产生更大的相对益处。

正在进行的TRAILBLAZER-ALZ 3试验是一项时间事件研究，评估donanemab与安慰剂在临床前AD参与者中的疗效，通过临床痴呆评定量表-全球评分（CDR-GS）的持续增加或从基线CDR-GS为0开始，CDR-SB增加至少1分（在每6个月进行一次的两次连续评估中）来衡量。LEARN、A4、TRAILBLAZER-ALZ 3和TRAILBLAZER-ALZ 2研究代表了AD病理连续体的关键过渡，从无疾病到临床前AD再到早期症状性AD。基于LEARN和A4研究的经验，TRAILBLAZER-ALZ 3将有助于临床前AD研究的整体证据体系，可能强化 therapies在疾病过程更早阶段启动提供更大益处的论断。

本文详细介绍了TRAILBLAZER-ALZ 3的去中心化筛查方法，以及基线人口统计学、临床评估、生物标志物和成像数据。这些基线数据与LEARN和A4研究人群以及TRAILBLAZER-ALZ 2研究中基线CDR-GS为0.5的参与者的数据进行了比较，以突显TRAILBLAZER-ALZ 3队列在AD谱系中的位置。

2 METHODS

2.1 Trial conduct and oversight

TRAILBLAZER-ALZ 3试验是一项在美国和日本进行的平行组治疗、双盲、安慰剂对照、基于事件的三期研究，对象是有AD病理证据的认知未受损参与者。试验根据《赫尔辛基宣言》、国际人用药品注册技术协调会（ICH）良好临床实践指南以及当地监管要求进行。所有参与者在参与研究前提供了书面知情同意。

2.2 Screening and trial design

TRAILBLAZER-ALZ 3中使用的去中心化临床试验（DCT）模型旨在通过使用远程技术和灵活的试验活动地点来改善参与者和研究中心人员的体验。与传统试验设计（所有评估均在集中研究中心进行）不同，DCT可能全部或部分研究活动在远程地点（如参与者家中）进行。DCT模型的潜在好处包括将地理范围扩展到传统临床试验地点和主要医疗中心之外以增强代表性，提供更大的便利性，并通过最小化前往研究中心的行程可能有助于保留率。此外，临床评估由一小组训练有素的评估员执行，旨在提高标准化并减少评估员间的变异性。

TRAILBLAZER-ALZ 3在筛查和随机化后采用了DCT方法。筛查包括使用移动研究单元在健康博览会和其他社区活动进行筛查，并通过呼叫中心进行预筛查。筛查活动包括使用血浆磷酸化tau-217（p-tau217）测定来证明AD病理。TRAILBLAZER-ALZ 3是第一个使用血浆p-tau217作为唯一生物标志物来确立AD病理的临床试验。选择该测定是为了通过不要求PET扫描纳入研究来减轻参与者负担，提高筛查和入组速度，并通过覆盖无法进行PET扫描的地点来增强试验的地理覆盖范围。其他筛查评估包括电话访谈认知状态修改版（TICS-m；得分≥35以包括无认知障碍者）、磁共振成像（MRI）扫描（以排除有>4处微出血或>1处浅表铁质沉着症者）、安全实验室检查以及收集医疗史和人口统计信息。在整个筛查期间和入组后，成像、血样采集和输注在研究地点进行。所有其他试验活动均远程进行，包括由一小组评估员进行的临床评估。

符合条件的参与者年龄在55-80岁之间。55-64岁个体的筛查在1年后停止，因为该年龄队列中血浆p-tau217筛查失败率很高。符合研究条件的参与者可以选择参加淀粉样蛋白和tau PET子研究，并有机会通过与遗传咨询师的虚拟会议了解他们的载脂蛋白E（APOE）基因型。一些远程临床评估依赖于研究伙伴的输入，这是研究纳入所必需的。尽管研究伙伴不必住在参与者附近或在研究中心访视时在场，但他们需要与参与者频繁接触并熟悉其行为和整体健康状况。

参与者以1:1的比例随机分配接受donanemab（前三次剂量每4周一次700 mg，随后六次剂量每4周一次1400 mg）或安慰剂（每4周一次，共九剂）静脉给药。随机化触发了向每位参与者及其研究伙伴运送电子研究平板电脑，用于远程管理和完成认知及功能评估。收到平板电脑后，进行了评估练习预约、基线评估和PET扫描（针对PET子研究参与者）。所有基线活动完成后，参与者接受了第一次输注。

2.3 Amyloid and tau PET

进行淀粉样蛋白和tau PET子研究是为了进行探索性分析，以表征血浆p-tau217、脑Aβ斑块和脑神经原纤维缠结之间的关联。该子研究还将评估donanemab相对于安慰剂对脑Aβ斑块和脑神经原纤维缠结的影响。基线淀粉样蛋白PET和tau PET图像分别使用florbetapir F 18（FBP）和flortaucipir F 18（FTP）获取。FBP和FTP图像均使用既定流程进行处理。

对每位参与者的FBP PET帧进行了运动校正。对帧进行平均创建了单个静态图像。每个静态图像在空间上对齐到标准模板空间，并测量了全小脑参考区域的平均皮质标准化摄取值比（SUVR），然后转换为Centiloids（CL）。

FTP PET帧在平均创建静态平均图像之前进行了运动校正和采集开始时间校正。分析评估了全局tau负荷和区域tau模式。使用AD特征加权新皮质SUVR相对于参考信号强度的参数估计来测量全局负荷。使用既定的SUVR切点定义FTP扫描阳性（SUVR ≥1.10）和高tau水平（SUVR >1.46）。由于先前观察到全局评估可能不足以捕捉临床前AD中的FTP信号，研究人员使用小脑 crus参考区域描述了涵盖整个新皮质并按假设tau扩散排列的脑叶中的区域tau沉积模式。

2.4 Statistical analyses

使用SAS Enterprise Guide版本8.2/SAS版本9.4生成基线特征的描述性统计（例如，连续变量的均值和标准差或分类变量的百分比）。

2.5 Plasma p-tau217 assay

p-tau217的量化是在经分析验证的电化学发光免疫分析上进行的，使用MesoScale Sector S Imager 600 MM在经美国病理学家学院认证、临床实验室改进修正案认证的Lilly临床诊断实验室对血浆样本进行检测。血浆p-tau217水平被设定为优化淀粉样蛋白PET阳性的阳性预测值。

3 RESULTS

3.1 Screening results and baseline characteristics

该试验在2.5年内在美国（N=60,744）和日本（N=2380）筛查了63,124名参与者。筛查失败的总发生率为60,928（96.5%），其中大部分是由于不合格的血浆p-tau217结果（81.2%）或TICS-m评分（5.4%）。血浆p-tau217的合格率随年龄增长而增加，75岁或以上的参与者表现出最低的血浆p-tau217筛查失败率。相反，TICS-m的合格率随年龄增长而下降。大多数筛查个体被认定为白人（81.7%）和非西班牙裔或拉丁裔（84.7%）。被认定为黑人或非裔美国人（n=6648）的参与者在所有种族类别中筛查失败率最高（99.1%）。血浆p-tau217不合格率最高的种族群体是亚裔（94.5%）、黑人或非裔美国人（93.4%）和多种族个体（93.2%）。在收集了种族和民族数据的参与者中，自称为白人（14.1%）和多种族（19.3%）的个体因TICS-m导致的筛查失败率最低，而美国印第安人或阿拉斯加原住民（26.6%）和黑人或非裔美国人（25.3%）的筛查失败率最高。血浆p-tau217和TICS-m筛查失败率在报告的族裔群体中没有很大差异。

共有2196名参与者被随机分配接受donanemab或安慰剂。从随机化到首次给药的平均持续时间为68天，因为在测试设备运送和基线测试完成之前无法进行给药。与随机化、基线评估和初始治疗在同一天进行的研究相比，延长的时间框架造成了一个间隔期，在此期间可能在基线评估和给药开始之前发生 discontinuation。

enrolled参与者的平均（SD）年龄为70.2（5.7）岁，大多数参与者年龄在65至75岁之间（n=1473，67.2%）。大多数参与者是女性（65.6%）、白人（93.3%）和APOE ε4携带者（56.9%）。总体而言，1202名参与者的基线CDR-GS为0，664名的CDR-GS为0.5。CDR-GS为0和0.5的参与者的平均（SD）基线TICS-m评分（范围：0-50）分别为40.2（3.3）和39.3（3.1）。平均（SD）基线蒙特利尔认知评估（MoCA）评分在CDR-GS为0的参与者中为25.0（2.9），在CDR-GS为0.5的参与者中为22.8（3.5）。额外的基线临床和人口统计信息如表3所示，该表显示了TRAILBLAZER-ALZ 3参与者的基线特征，以及LEARN研究的认知未受损、淀粉样蛋白阴性人群的基线数据、A4研究中 enrolled的临床前AD人群，以及 enrolled in TRAILBLAZER-ALZ 2且基线CDR-GS为0.5的低/中tau参与者。

3.2 Amyloid and tau PET

作为可选PET子研究的一部分，分别获得了432名和331名参与者的基线FBP和FTP扫描。淀粉样蛋白和tau PET基线结果如表3所示，并附有来自LEARN和A4研究的数据，以及来自TRAILBLAZER-ALZ 2早期症状性AD人群且基线CDR-GS为0.5的参与者的数据。

TRAILBLAZER-ALZ 3中的平均基线淀粉样蛋白水平为66.0 CL，与A4研究（66.2 CL）相似，并且高于 enrolled in LEARN研究的参与者的平均基线淀粉样蛋白（4.7 CL）。TRAILBLAZER-ALZ 3中CDR-GS为0和0.5的参与者的平均基线淀粉样蛋白水平分别为63.2 CL和70.7 CL，均低于TRAILBLAZER-ALZ 2研究中基线CDR-GS为0.5的早期症状性AD人群的水平（103.1 CL）。

TRAILBLAZER-ALZ 3中的大多数参与者在基线时没有升高的全局tau信号（SUVR ≥1.10），大部分tau沉积发生在颞叶区域。总体而言，CDR-GS为0和0.5的参与者中分别有14.5%和22.6%为tau阳性（SUVR ≥1.10）。与高tau一致的水平（SUVR >1.46）在CDR-GS为0的参与者中占0.6%，在CDR-GS为0.5的参与者中占3.7%。与LEARN和A4研究类似，对于TRAILBLAZER-ALZ 3中的两个CDR-GS亚组，tau沉积在内侧和外侧颞叶最高，其次是顶叶和额叶。

4 DISCUSSION

TRAILBLAZER-ALZ 3使用TICS-m评估来筛查无认知障碍的参与者， resulting in a cohort of participants with a baseline CDR-GS of 0 and 0.5 in approximately a 2:1 ratio. 尽管未纳入主要终点分析，TRAILBLAZER-ALZ 3 CDR-GS 0.5亚组将进行次要和探索性分析，从而允许进一步表征和理解该亚组。目前，将这些基线特征与TRAILBLAZER-ALZ 2的早期症状性AD人群 alongside进行检查，可以更好地理解TRAILBLAZER-ALZ 3中CDR-GS 0.5亚组在AD连续体中的位置。TRAILBLAZER-ALZ 3和TRAILBLAZER-ALZ 2中CDR-GS为0.5的参与者之间的差异可能部分源于CDR本身的性质。CDR-GS是一个分类评分，用于将痴呆严重程度分为离散阶段：0（无痴呆）、0.5（可疑/轻度认知障碍）、1（轻度痴呆）、2（中度痴呆）和3（重度痴呆）。相比之下，通过 summing the box scores计算的CDR-SB评分是一个从0到18的连续评分，因此是一种更精细的评分方法。尽管TRAILBLAZER-ALZ 3和TRAILBLAZER-ALZ 2都包括CDR-GS为0.5的参与者，但这些人群在基线时的CDR-SB评分明显不同，说明了CDR-GS 0.5类别内相对广泛的疾病严重程度连续体。鉴于CDR-SB（以及MoCA/简易精神状态检查量表[MMSE]）上的评分差异，很明显，TRAILBLAZER-ALZ 3的参与者位于AD谱上，介于A4研究人群（全部CDR-GS为0）和TRAILBLAZER-ALZ 2中CDR-GS为0.5的参与者之间。基线淀粉样蛋白和tau PET结果支持了这一论断，尽管使用了不同的生物标志物（A4：淀粉样蛋白PET；TRAILBLAZER-ALZ 3：血浆p-tau217）和认知评估（A4：CDR-GS为0，MMSE评分>24，韦氏记忆量表逻辑记忆延迟回忆评分6-18；TRAILBLAZER-ALZ 3：TICS-m评分≥35）。成像数据还表明，TRAILBLAZER-ALZ 3的参与者处于临床前AD的连续体中，与A4研究人群的一致性高于与TRAILBLAZER-ALZ 2早期症状性AD人群的一致性。

TRAILBLAZER-ALZ 3是第一个利用血浆p-tau217作为唯一生物标志物来筛查临床前AD参与者的试验。利用血浆p-tau217的DCT筛查方法使该试验能够在仅2.5年内覆盖超过63,000名参与者，从而增强了向更广泛人群的外展。尽管大多数筛查个体被认定为白人和非西班牙裔或拉丁裔，但志愿者中的总体种族和民族代表性高于先前 donanemab 的研究。然而，这种筛查多样性的增加并未转化为随机分配研究的人群代表性的扩大。这可能部分是由于亚裔、黑人或非裔美国人以及多种族个体中与血浆p-tau217相关的高筛查失败率。无论种族或民族如何，血浆p-tau217不合格的筛查失败率总体很高（所有进行p-tau217检测的人中有89.9%）。TICS-m评估的不合格率在非白人群组中也较高。此外，所有种族类别中任何原因的筛查失败率从白人的96.0%到自称为黑人或非裔美国人的99.1%不等。需要进一步的工作以更好地理解影响筛查失败的因素，特别是在不同种族和民族群体中。这些结果表明，仅仅增加来自特定种族或民族群体的筛查参与者数量可能不足以确保代表性。尽管筛查中存在种族差异，但血浆p-tau217的合格率随年龄增长而增加，而TICS-m的合格率随年龄增长而下降，这与AD病理和风险因素的预期一致。

除了 noted challenges with screening and enrollment之外，在考虑TRAILBLAZER-ALZ 3基线数据时，应承认几个局限性。首先，在符合条件的参与者被随机分配到治疗组后，从随机化到基线临床评估和首次给药的间隔期可能导致参与者 discontinuations数量高于预期，进一步减少了未来分析的总体研究人群。另一个潜在的研究局限性是，基线淀粉样蛋白和tau PET仅针对选择参加PET子研究的参与者进行。尽管这不是试验本身的局限性，但平均基线SUVR结果可能不能代表整个研究人群。这在比较来自LEARN、A4和TRAILBLAZER-ALZ 3研究的参与者与来自TRAILBLAZER-ALZ 2且基线CDR-GS为0.5的参与者的成像结果的任何数值比较中具有重要意义。类似地，由于没有对这些数据进行跨试验的统计学显著性检验，全局tau信号或区域tau沉积的任何相似性或差异都不是确定的。最后，该试验没有收集每位筛查参与者的CDR-GS，因此无法按基线CDR-GS估计血浆p-tau217导致的筛查失败。

尽管存在这些局限性，使用血浆p-tau217的去中心化筛查方法使研究人员能够从比先前 donanemab 试验和A4研究更广泛的人群中招募。TRAILBLAZER-ALZ 3研究已完全 enrolled，主要终点事件数据收集正在进行中。基线临床评估和成像数据表明，TRAILBLAZER-ALZ 3研究参与者处于AD连续体上，介于A4和TRAILBLAZER-ALZ 2研究人群之间，与先前 donanemab 在早期症状性AD中的研究相比，代表了更早的临床和病理阶段。尽管在症状性AD早期患者方面取得了进展，但临床前AD仍存在未满足的医疗需求。TRAILBLAZER-ALZ 3的结果可能有助于为未来的AD治疗提供信息，并帮助弥合临床前和早期症状性AD阶段之间的差距。