综述：增材制造在制药领域的监管框架与质量控制挑战

　　本综述系统分析3D打印制药技术面临的监管挑战，提出基于质量源于设计（QbD）理念的监管框架构建方案。文章详细剖析了粉末基（SLS/BJ）、挤出基（FDM/SSE/DPE）和光聚合基（SLA/DLP）等主流3D打印技术的关键物料属性（CMA）与关键工艺参数（CPP），为监管机构制定个性化药物（Spritam?为代表）的审评标准提供科学依据。

　　

¹引言：制药监管新挑战

增材制造（AM）技术在制药领域的商业化应用正引发革命性变革，尤其为个性化药物定制提供了全新解决方案。然而该技术产业化进程仍受限于两大核心问题：一是现有生产速度难以满足大规模需求，二是缺乏针对3D打印药物产品（3DPPs）的专属监管指南。虽然美国FDA于2015年批准了首款3D打印药物Spritam?（左乙拉西坦速溶片），但欧盟EMA等主要监管机构仍未建立专门审批框架。

当前监管体系沿用传统药物的21 CFR Part 210/211标准，采用"质量源于检验"（QbT）模式，这种一刀切的监管方式难以有效评估3D打印药物特有的关键质量属性（CQAs）。为突破这一瓶颈，需要建立融合质量源于设计（QbD）理念的现代化监管框架，通过界定关键物料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs）来确保最终产品的质量、安全性与有效性。

²现有监管框架分析

通过FDA新兴技术计划（ETP）批准的3D打印药物案例显示，现有监管存在明显空白。虽然FDA发布了《增材制造医疗器械技术考量》指南，EMA通过医疗设备指令（2017/745）提供风险管控思路，但针对药物的专项指南仍然缺失。特别在点对点（PoC）制造场景下，医院药房端的分布式生产模式更需要精准的监管指引。

QbD框架的实施成为破局关键：该体系通过目标产品概况（TPP）确立质量目标，通过CMA/CPP的联动控制确保关键质量属性（CQAs）达标。对于3D打印药物而言，原料特性（如粉末流动性、光敏树脂粘度）与工艺参数（如激光强度、打印速度）的交互作用直接影响产品层间粘附力、结构保真度、API空间分布等特有质量指标。

³3D打印技术分类与应用

根据ISO/ASTM标准，制药领域主要采用三类技术：

粉末基技术：包含粘结剂喷射（BJ）和选择性激光烧结（SLS）。Spritam?采用的ZipDose?技术即属BJ范畴，通过液体粘结剂选择性沉积在粉末床形成层状结构。SLS则通过激光烧结粉末成型，适合制造多孔结构制剂。两者均支持粉末重复利用，但需关注粉末流动性（45-90μm最佳粒径）、粘结剂表面张力（35-40 mJ·m^-1）等CMA指标。

挤出基技术：涵盖熔融沉积建模（FDM）、半固体挤出（SSE）和直接粉末挤出（DPE）。FDM需要先将API与热塑性聚合物共挤成丝材（直径1.75-3.00mm），打印时经历二次加热存在药物降解风险（如依那普利马来酸盐在180℃产生50%DKP杂质）。SSE使用凝胶状材料低温打印，适合热敏感药物，但需严格控制材料的剪切稀化特性。DPE创新性地直接挤出药粉，规避了制丝步骤，更适合临床端小批量生产。

光聚合技术：主要包括立体光刻（SLA）和数字光处理（DLP）。通过紫外光引发光敏树脂（如聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA）交联固化，可制造精度达30-100μm的复杂结构。但需警惕药物与单体的迈克尔加成反应（如氨氯地平与PEGDA的反应），以及光引发剂残留带来的安全性问题。

⁴关键质量控制点

原料控制方面：不同技术对原料有特异性要求。FDM丝材需要平衡机械强度与热稳定性；SSE膏体必须呈现理想的流变特性；SLS粉末需具备最佳铺粉密度；光聚合树脂则需优化光固化效率与生物相容性。

工艺参数调控：激光功率（SLS/SLA）、喷嘴温度（FDM）、曝光时间（DLP）、打印速度等CPPs直接影响产品分辨率、层间结合力和药物释放行为。研究表明，SLS激光扫描速度从100mm/s提升至300mm/s时，对乙酰氨基酚的释放时间从60分钟缩短至10分钟。

设备验证要求：3D打印机需执行安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ），配备密封舱体、空气过滤系统等cGMP合规设计。过程分析技术（PAT）如近红外（NIR）光谱仪的集成，可实现药物含量的实时监测。

⁵未来展望

监管模块化构想：建议将监管框架拆分为原料模块（药用级"墨盒"标准）、设备模块（PoC与工业级打印机规范）、产品模块（个性化药物评价体系）等组件实施分级管理。

质量评价拓展：除常规含量均匀度、溶出度检测外，需增加3D打印特有指标如孔隙率、层间粘附强度、结构分辨率等评价维度。人工智能（AI）与PAT技术的融合将推动实时质量监控系统的建立。

临床转化进展：Triastek公司的MED?技术年产能超7000万单位，Laxxon Medical有9个3D打印药物管线进入开发阶段。OPERA临床试验首次证实3D打印制剂与传统制剂具有生物等效性，为个性化药物的临床推广奠定基础。

通过建立协调统一的监管框架，明确关键质量属性的控制策略，3D打印技术有望真正实现从概念到临床的转化，为罕见病治疗、儿科给药、个性化用药等场景提供革命性解决方案。