多发性硬化再髓鞘化治疗：从机制探索到临床试验设计的挑战与前景

　　本文针对多发性硬化(MS)中独立于复发活动的残疾累积难题，系统评述了再髓鞘化治疗的最新进展。研究人员通过分析多项II期临床试验数据，证实了MS再髓鞘化的可行性，但指出许多药物开发项目未能达到主要终点。研究强调了优化试验方法学的迫切性，包括精准选择患者人群、验证生物标志物和实施功能性结局指标。该成果为推进再髓鞘化治疗提供了关键见解和框架设计指导，对MS治疗领域具有重要意义。

　　

尽管多发性硬化(MS)免疫疗法取得了重大进展，显著减少了新发炎症病灶和复发相关残疾，但患者仍然面临独立于复发活动的残疾累积问题。这一未被满足的临床需求成为MS研究的下一个前沿领域。慢性中枢神经系统(CNS)脱髓鞘是导致残疾累积的关键驱动因素，它不仅破坏盐突传导的信号传输效率，还损害神经网络整合能力并增加轴突易损性。因此，促进再髓鞘化的治疗策略被认为是减缓或预防MS残疾累积的最有前景的方法之一。

自2017年首个再髓鞘化药物II期临床试验成功发表以来，后续试验取得了不同程度的成功。集体证据表明MS再髓鞘化是可行的，但许多试验未能达到主要终点的事实凸显了需要改进临床测试候选化合物的方法。关键考虑因素包括确定理想患者群体，以及战略选择与目标人群相关的生物标志物和功能结局指标。为了有效实现这一目标，迫切需要验证再髓鞘化的生物标志物并扩展现有的对疾病相关治疗反应敏感的功能结局指标。

研究人员通过针对性检索PubMed和clinicaltrials.gov数据库，使用"remyelination"和"multiple sclerosis"关键词收集数据，更新至2025年5月15日的临床试验状态信息。研究表明再髓鞘化是对脱髓鞘损伤的高度调控修复反应，主要由新分化的少突胶质前体细胞(OPC)完成，成熟少突胶质细胞很少贡献新的髓鞘。在疾病状态下，再髓鞘化往往不完全，形成的髓鞘通常比健康髓鞘更薄更短，且再髓鞘化程度在个体间和不同病灶类型间存在显著差异。

研究人员详细分析了多个再髓鞘化药物的临床试验结果。 Clemastine fumarate作为第一代抗组胺药，通过拮抗毒蕈碱受体M1(M1R)促进OPC分化和再髓鞘化。ReBUILD试验显示clemastine治疗改善了视觉通路传导，P100峰值时间减少了1.7ms/眼，并增加了胼胝体的髓鞘含量。然而在TRAP-MS试验中，clemastine在进展型MS患者中显示出残疾恶化，凸显了患者选择的重要性。

Opicinumab作为LINGO-1人源单克隆抗体，在RENEW试验中未达到主要终点，但在SYNERGY试验中显示出残疾改善的趋势。Bexarotene作为非选择性维甲酸X受体γ(RXRγ)激动剂，虽然未达到主要终点，但在灰质病灶中显著增加了MTR，并改善了慢性脱髓鞘眼的P100峰值时间。GSK239512作为选择性组胺H3受体反向激动剂，在钆增强病灶中显示出适度的MTR改善效果。

研究还分析了domperidone、高剂量生物素(MD1003)和纳米晶金(CNM-Au8)等药物的临床试验结果。CNM-Au8通过催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氢化物(NADH)转化为NAD⁺，在VISIONARY-MS试验中显示低对比度字母视力(LCLA)改善3.13字母/眼，并改善了改良MS功能复合量表(mMSFC)。

研究人员提出了改进再髓鞘化治疗临床测试方法的策略。在确定目标患者群体方面，建议避免选择具有显著轴突损伤或神经退行性变的晚期进展型MS患者，而是重点关注急性脱髓鞘或稳定期MS患者。急性脱髓鞘研究可选择急性视神经炎(AON)患者或新发钆增强病灶患者，而稳定期MS研究可选择特定脱髓鞘综合征患者或更广泛的具有稳定缺陷的MS患者群体。

在验证再髓鞘化生物标志物方面，视觉诱发电位(VEP)是最全面验证的工具，P100潜伏期可特异性测量视通路脱髓鞘/再髓鞘化。成像生物标志物包括磁化转移成像(MT)、髓鞘水成像(MWI)、超短回波时间(UTE)和定量磁化率图等。液体生物标志物如血清神经丝轻链(NfL)可作为神经轴索损伤的敏感指标。

在确定适当功能结局指标方面，研究比较了扩展残疾状态量表(EDSS)、MS功能复合量表(MSFC)及其各组分的性能特点。由于传统测量方法对变化的敏感性较低，需要开发新型功能结局指标，如腕戴式商业可用工具、平板电脑认知电池和更复杂的工具，通过更精细和重复的测量来增加统计效能。

研究还讨论了治疗持续时间和观察时间的选择，指出急性脱髓鞘可能需要较短的治疗时间，而慢性脱髓鞘可能需要间歇给药或较长疗程。功能恢复可能存在治疗滞后效应，新的髓鞘形成可能在较短期内可检测到，但功能恢复可能需要在较长的观察期后才变得明显。

关于背景免疫调节治疗的选择，研究表明慢性或"闷烧"炎症可能抑制内在修复，建议在研究稳定期MS的再髓鞘化时，应控制免疫调节对修复的潜在影响。所有参与者应在试验入组前在疾病修饰治疗(DMT)上保持一致的临床和/或影像学稳定期。

研究结论指出，再髓鞘化疗法的发展提供了保护轴突和减缓残疾恶化的潜力，超出了当前免疫疗法可实现的范围。早期试验数据现在支持在MS患者中再髓鞘化是可行的。然而，关键的临床问题仍然存在：再髓鞘化在何时和对谁最有益，最佳治疗持续时间是多少，以及如何在不同MS人群中可靠地测量这些效果。

再髓鞘化的治疗滞后问题需要仔细的试验设计，以避免无意中否定有效的药物。短期试验(如II期试验)不应采用传统的功能结局作为主要终点，因为在这段时间内期望有意义的治疗效果是不现实的。因此，验证髓鞘修复的生物标志物和开发更敏感的功能结局指标以加速再髓鞘化治疗的转化是至关重要的。

促进和量化再髓鞘化能力的进步将为MS治疗的新领域铺平道路。需要迭代的方法——从成功和失败的临床试验中吸取的教训必须用于改进这些化合物的未来测试。通过仔细考虑研究人群和选择既实用又与目标人群相关的结果测量，有效的试验设计将推动这一有前景的治疗类别的发展。