BI 1595043（选择性血管非炎症酶抑制剂）在健康志愿者中的安全性、药代动力学和药效学：I期临床试验结果

　　本综述系统评估了口服vanin-1/2抑制剂BI 1595043在健康男性志愿者中的首次人体研究。该研究通过多剂量递增设计（15/30/60 mg qd）证实化合物可有效抑制pantetheine向pantothenic acid的转化（PD验证），并呈现剂量比例性PK特征。虽总体安全性良好（不良事件多为轻度头痛/头晕/腹部不适），但6例眼科不良事件（晶状体混浊、视觉障碍）导致研究暂停，最终因申办方终止开发计划而提前终止。本研究为vanin酶功能复杂性提供了重要临床启示。

　　

引言

血管非炎症酶（vanins）是 pantetheinases，能将 pantetheine 转化为 pantothenic acid 和 cysteamine，在Crohn病等炎症性肠病的病理生理中起关键作用。Pantothenic acid 具有促纤维化特性，能促进成纤维细胞增殖和迁移，而 cysteamine 及其氧化形式 cystamine 则是氧化应激的重要传感器。vanin酶的失调与上皮炎症和损伤的发展相关，因此抑制vanin酶活性有望恢复组织代谢稳态和氧化还原平衡。BI 1595043是一种口服vanin-1和vanin-2抑制剂，临床前研究显示其对上皮细胞保护和炎症介质减少具有良好作用。

材料与方法

本研究为随机、双盲、安慰剂对照的多剂量递增试验（NCT04789304），纳入30名18-50岁健康男性志愿者，BMI范围18.5-29.9 kg/m²。受试者被分为3个剂量组（15/30/60 mg），每组8人接受活性药物、2人接受安慰剂。研究包含单次给药（第1天）和14天多次给药（第5-18天）阶段。主要评估安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）参数。通过血浆浓度测定、尿液排泄分析和生物标志物（pantothenic acid和pantetheine水平）检测全面评估化合物特性。同时采用裂隙灯检查监测眼科安全性。

结果

安全性分析

70.8%的BI 1595043治疗受试者报告了治疗期间出现的不良事件（TEAE），安慰剂组为50%。最常见不良事件包括头痛（n=6）、头晕（n=4）和腹部不适（n=3）。关键发现是6名接受BI 1595043治疗的受试者出现眼科不良事件：剂量组1报告blepharitis和lenticular opacity各1例；剂量组3报告eye irritation（n=2）、visual impairment和lenticular opacity各1例。其中两例未完全缓解：一例因视觉障碍提前终止治疗（但眼科检查无客观发现），另一例发现右眼周边小范围晶状体混浊（不影响视力）。这些发现导致研究暂停并最终提前终止。

药代动力学特征

BI 1595043吸收迅速，单次给药后中位达峰时间（T_max）为0.75-1.13小时，多次给药后为1.00小时。消除半衰期约1天，血浆浓度大致呈剂量比例增加。给药后24小时内大部分药物经尿液排泄，单次给药后48小时内尿液排泄分数为45.8%-52.9%，多次给药后略升高至50.9%-57.4%。线性分析显示60 mg剂量下PK行为呈线性，较低剂量下暴露量随时间略有下降。

药效学反应

BI 1595043有效抑制vanin活性：给药后1小时全血pantothenic acid中位浓度降至基线的12.3%-17.4%，且该抑制效应在整个给药期间持续维持。血浆pantetheine水平在给药后1小时即开始上升，4-8小时达到峰值，增幅达1250%-1410%。尿pantetheine水平（经肌酐校正）呈现剂量依赖性增加，144小时后剂量组1/2/3分别增加1240%/1590%/2680%。PK/PD分析显示血浆BI 1595043浓度与全血pantothenic acid水平呈负相关，与血浆pantetheine浓度呈正相关。

讨论

本研究首次在人体中证实vanin抑制剂BI 1595043能够有效调节pantetheine-pantothenic acid代谢通路，具备预期的PK/PD特性。虽然多数不良事件为轻中度，但眼科不良事件（特别是晶状体混浊）的出现令人意外。临床前毒理研究在大鼠300 mg/kg/day剂量下曾观察到类似眼科发现，但本研究中的暴露量远低于该剂量下的无不良反应水平。这些眼科事件的机制尚不明确，可能与年龄相关性白内障无关（因发生时间过快），也未必与vanin抑制机制直接相关。由于申办方终止开发计划，未能进行更深入的机制探索。

结论

BI 1595043在健康志愿者中显示良好的PK/PD特性，能有效抑制vanin酶活性。然而治疗相关眼科不良事件促使研究提前终止。这些发现提示vanin酶的功能复杂性可能超出当前认知，需要对特定器官和疾病中vanin酶功能进行重新评估以优化治疗靶向策略。