MK-8527在非HIV感染者中的安全性及药代动力学研究：支持其作为长效口服HIV暴露前预防药物的首次人体试验

　　本刊推荐：本研究首次在人体中评估新型核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI）MK-8527的安全性及药代动力学（PK）特征。结果显示，单次（0.5–200 mg）及多次（5–40 mg，每周一次）给药均耐受良好，无严重不良事件。其活性磷酸化形式MK-8527-TP在PBMCs中半衰期长（216–291 h），支持每周或更长时间间隔给药，为HIV暴露前预防（PrEP）提供了潜在的长效口服新选择。

　　

研究背景

人类免疫缺陷病毒（HIV）仍然是全球重大公共卫生挑战。世界卫生组织建议所有可能受益的人群使用抗逆转录病毒疗法进行暴露前预防（PrEP）。尽管现有的PrEP方案如替诺福韦酯/恩曲他滨（TDF/FTC）有效，但仍需更多剂型和给药方案以提高使用率和依从性。长效口服药物有望减轻每日服药的负担并改善依从性。MK-8527是一种新型核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI），在细胞内转化为其活性三磷酸形式（MK-8527-TP）后，可通过抑制逆转录酶易位和延迟链终止来有效抑制HIV-1复制。临床前研究表明，MK-8527具有亚纳摩尔级别的效力、无脱靶活性，且其药代动力学特性支持每周或更长时间间隔给药。

研究方法

研究包含两项I期临床试验。试验A（MK-8527-001）是一项随机、双盲、安慰剂对照、单次递增剂量研究，在非HIV感染的成年人中开展。34名参与者被分配到4个给药组之一，并以3:1的比例随机接受单次口服MK-8527（0.5–200 mg）或安慰剂。试验B（MK-8527-003）是一项随机、双盲、安慰剂对照、多次递增剂量研究。32名参与者被随机分配接受每周一次（QW）口服MK-8527（5–40 mg）或安慰剂，连续3周。两项研究均评估了MK-8527及其活性形式MK-8527-TP的安全性和药代动力学（PK）。安全性通过不良事件（AE）、生命体征、实验室检查等进行监测。PK分析包括血浆中的MK-8527和外周血单核细胞（PBMC）中的MK-8527-TP。

研究结果：安全性

MK-8527总体耐受性良好，未发生严重不良事件。在试验A中，79.4%的参与者报告了不良事件，最常见的是头痛和流感样疾病。仅14.7%的参与者出现了药物相关不良事件，均为轻度并在研究结束时缓解。在试验B中，90.6%的参与者报告了不良事件，均为轻度或中度并已缓解，最常见的是头痛、口咽痛、咳嗽、恶心和腹痛。34.4%的参与者出现了药物相关不良事件。两项试验均未出现因药物相关不良事件导致的停药、临床关注事件或死亡。

研究结果：药代动力学

单次给药后，MK-8527在血浆中迅速吸收，中位达峰时间（T_max）为0.5小时。血浆暴露量（AUC_0–168和C_max）在5至200 mg剂量范围内大致呈剂量比例增加。MK-8527-TP在PBMC中的中位T_max为12至48小时，几何平均表观终末半衰期（t_1/2）为94至266小时（3.9至11.1天），细胞内暴露量略低于剂量比例。所有≥5 mg剂量的MK-8527-TP在168小时的血药浓度（C₁₆₈）几何均值均高于基于临床前数据得出的抗病毒活性PK阈值（≥0.2 pmol/10⁶ cells）。

食物影响评估显示，与空腹相比，高脂肪餐后服用25 mg MK-8527导致血浆C_max降低41%，但对AUC_0–168无影响。相反，细胞内MK-8527-TP的C_max、C₁₆₈和AUC_0–168分别增加了20%、22%和58%，支持药物可与食物同服。

多次每周给药后，血浆MK-8527的中位T_max为0.5至1小时，t_1/2为24–81小时。第15天时，MK-8527-TP的中位T_max为10至24小时，几何平均表观t_1/2为216–291小时。细胞内MK-8527-TP的蓄积程度轻微（C_max和AUC_0–168的蓄积比率[第15天/第1天]范围为1.1至1.6；C₁₆₈为1.2至2.4）。尿液排泄分数在27.6%至37.6%之间，与临床前数据一致。

讨论与结论

这两项首次人体研究结果表明，MK-8527单次给药（高达200 mg）和多次每周给药（高达40 mg，连续3周）均具有良好的安全性和耐受性。其活性形式MK-8527-TP在PBMCs中具有长半衰期和有利的PK特征，支持其用于延长给药间隔的潜力，例如每月一次口服给药。这与另一种研究中的NRTTI Islatravir类似。MK-8527是唯一一种被开发用于HIV PrEP的NRTTI，其长效口服特性可能为PrEP提供更便捷、更隐蔽的选择，有助于提高依从性。

研究的局限性包括样本量小且人群多样性不足（主要为白人男性）。然而，结合在HIV-1感染者中进行的概念验证研究结果（单次低至0.5 mg的剂量即可在第7天实现HIV-1 RNA降低≥1 log₁₀），这些数据为MK-8527的进一步临床开发提供了支持。目前，一项评估每月一次口服MK-8527（3、6和12 mg）的II期研究正在进行中。

总之，这些I期数据证明了MK-8527良好的安全性和支持长效给药的PK特性，为其后续临床开发奠定了坚实的基础。