氧化应激PET成像进展：示踪剂创新、机制洞察与转化潜力

　　本刊推荐：为应对氧化应激(Oxidative Stress)在多种疾病中的关键作用，研究人员聚焦PET分子成像技术，开发了靶向活性氧(ROS)、NADH/NADPH等氧化还原通路的新型放射性示踪剂（如[18F]FDHM、[18F]4FN），实现了对神经退行性疾病、炎症等病理过程中氧化应激的动态可视化监测，为疾病早期诊断和治疗评估提供了强有力的工具。

　　

在生命科学的探索旅程中，科学家们逐渐认识到氧化应激如同一位潜藏在细胞深处的“双面侠”——它既是维持正常生理功能的信使，又是推动疾病发展的破坏者。当活性氧物种(Reactive Oxygen Species, ROS)的产生超过体内抗氧化防御能力时，DNA、脂质和蛋白质便会遭受氧化损伤，从而引发从癌症、神经退行性疾病到心血管病变等一系列重大健康问题。然而，氧化应激的动态变化瞬息万变、空间分布高度异质，传统检测方法难以实现活体、无创、精准的监测，这成为阻碍相关疾病早期诊断和治疗效果评估的关键瓶颈。

正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomography, PET)作为一种非侵入性的分子成像技术，为破解这一难题带来了曙光。通过设计特异性靶向氧化还原通路的放射性示踪剂，研究人员能够“照亮”体内的氧化应激过程，为疾病机制研究和临床转化提供前所未有的可视化工具。近期发表在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上的综述文章系统梳理了该领域的最新进展，展示了氧化应激PET成像从基础机制到临床应用的完整图谱。

为开展这项研究，作者团队采用了多学科交叉的研究策略：通过理性药物设计优化示踪剂的分子结构以增强其与特定ROS（如超氧化物、H₂O₂）的反应活性；运用放射性同位素标记技术（包括碳-11和氟-18标记）制备具有不同药代动力学特性的探针；在临床前模型中（如LPS诱导的脓毒症模型和SNP诱导的脑炎症模型）通过PET/CT成像验证示踪剂的体内分布与特异性；采用动力学建模和SUV（Standardized Uptake Value）定量分析来评估氧化应激的强度与分布。

研究结果部分揭示了氧化应激PET成像的多维度突破：

基于DHE支架的示踪剂开发

研究人员以经典荧光探针二氢乙啶(Dihydroethidium, DHE)为分子骨架，开发了系列放射性示踪剂。[¹¹C]HM作为首个碳-11标记的DHE衍生物，实现了对中枢神经系统内超氧化物动态的活体成像，但其短半衰期（约20分钟）限制了临床应用。随后开发的[¹⁸F]FDHM凭借氟-18的优越半衰期（110分钟）和稳定性，特别适用于慢性氧化损伤疾病的长时间成像窗口。进一步结构优化产生的[¹⁸F]ROStrace通过引入氟乙基增强脂溶性和组织滞留性，在阿尔茨海默病神经炎症模型中表现出卓越的敏感性。而[¹⁸F]FDMT则通过三唑基团实现对超氧化物的高选择性氧化，显著提升了对特异性ROS物种的识别能力。

多元化靶向策略的并行发展

除了DHE衍生物，研究还拓展了多种创新机制。PC-[¹⁸F]FLT通过硼酸酯氧化反应直接检测过氧化氢，为氧化负荷提供特异性分子标记。[¹¹C]DHQ则通过NADH/NADPH驱动的氧化还原循环，实现了脑内氧化还原电位的体内定量，为神经精神疾病的代谢异常提供了新型生物标志物。

缺氧相关示踪剂的间接监测价值

[⁶²Cu]ATSM和[¹⁸F]FMISO等经典缺氧显像剂通过还原依赖性细胞内捕获机制，间接反映组织氧化还原状态的变化。虽然在帕金森病等神经退行性疾病中显示出应用潜力，但研究者强调这些示踪剂提供的是氧化应激的间接指标，需结合直接靶向ROS的探针进行综合解读。

新型特异性探针的临床转化突破

[¹⁸F]4FN代表了一种靶向免疫氧化爆发的创新策略。该探针专门检测NADPH氧化酶(NOX2)介导的中性粒细胞氧化爆发，在LPS诱导的脓毒症模型中显示出显著的炎症器官特异性滞留，且与[⁶⁸Ga]citrate相比具有明显优势，目前已进入I期临床试验(NCT05335811)。另一方面，[¹⁸F]FEDV基于自由基清除剂依达拉奉的结构设计，特异性靶向脂质过氧化产物和活性氮物种（特别是过氧亚硝酸盐）。在SNP诱导的脑炎症模型中，该探针在病变纹状体的摄取显著增加，且可被未标记的依达拉奉竞争性抑制，证明了其机制特异性。

研究结论与讨论部分强调，氧化应激PET成像正处于从基础研究向临床转化的关键阶段。尽管当前面临诸多挑战——包括ROS/RNS通路成分的复杂性、氧化过程的瞬态特性、示踪剂代谢稳定性与血脑屏障穿透能力的平衡等——但新兴的探针设计策略正在逐步突破这些限制。[¹⁸F]4FN和[¹⁸F]FEDV分别代表了两种互补的开发范式：前者捕捉免疫触发的急性氧化爆发，后者监测脂质自由基和RNS形成下游的氧化损伤。这种机制导向的探针设计理念推动氧化应激成像从非特异性ROS反应向生物学可解释的成像生物标志物转变。

量化方法的创新同样至关重要。鉴于氧化应激可能改变区域血流和血管通透性，单纯依赖SUV等简化指标可能引入偏差。动态成像结合动力学建模、图像衍生输入函数以及针对氧化还原生物学定制的房室模型，将成为提高量化准确性和重现性的关键方向。

最重要的是，氧化应激PET成像的临床价值不仅限于诊断领域。它与抗氧化剂、氧化还原调节剂和免疫疗法等新兴治疗手段的整合，为评估治疗效果和实施个体化治疗策略提供了强大工具。随着量化方法的完善和新型示踪剂的开发，这一技术有望在精准医学框架内深化我们对氧化还原驱动病理生理学的理解，最终改善氧化应激相关疾病的预防、诊断和治疗效果。