CHEK2 p.(Leu236Pro)变异与墨西哥人群癌症谱的关联：首次揭示乳腺癌、卵巢癌和胃癌风险显著升高

　　针对CHEK2 p.(Leu236Pro)变异在墨西哥人群中的癌症风险数据缺乏问题，研究人员开展回顾性研究，分析5759例多基因检测数据，发现该变异与乳腺癌(OR=3.2)、卵巢癌(OR=4.2)和胃癌(OR=9.9)风险显著相关，为墨西哥人群的精准遗传咨询和个体化监测策略提供关键依据。

　　

在遗传性癌症研究领域，CHEK2基因作为重要的抑癌基因，其功能缺失变异已被证实与多种癌症风险增加相关。然而，不同人群和地域中特定的CHEK2变异频率和关联癌症谱存在显著差异，这给精准医学实践带来挑战。特别是在墨西哥人群中，虽然多基因检测中经常发现CHEK2 p.(Leu236Pro)变异，但关于其具体的癌症风险数据和相关肿瘤谱系的信息十分有限，导致遗传咨询和个体化监测策略的制定缺乏足够依据。这种数据缺失问题在中等收入国家尤为突出，限制了基于人群特异性的癌症风险评估和管理。

为了填补这一知识空白，研究人员开展了一项回顾性研究，首次全面描述了墨西哥人群中CHEK2 p.(Leu236Pro)变异携带者的癌症谱系和风险关联。这项研究发表在《Familial Cancer》杂志上，为墨西哥人群的遗传性癌症风险评估提供了重要证据。

研究人员主要采用了多基因panel检测技术（包括TruSight Cancer v1/v2和Hereditary Cancer Solution panel），使用下一代测序技术对5759名疑似遗传性癌症综合征患者进行检测。样本来源于三个独立队列：符合NCCN指南标准的乳腺癌/卵巢癌患者、国家癌症研究所遗传性癌症诊所转诊患者以及基因组诊断实验室转诊患者。通过Sophia DDM?平台进行生物信息学分析，检测单核苷酸变异、插入/缺失和拷贝数变异。统计分析采用病例对照设计，以墨西哥城前瞻性研究（MCPS）的138,200名个体作为对照组，计算比值比和置信区间。

研究结果首先显示了人群分布特征。在58名鉴定出的CHEK2 p.(Leu236Pro)变异携带者中，91.3%为女性，所有患者自称为墨西哥混血儿。地理分布分析显示81%的患者出生于墨西哥中部地区，提示可能存在奠基者效应。

肿瘤谱系分析揭示了丰富的发现。所有患者均有癌症诊断，79.3%为单发原发性肿瘤，20.7%发展为第二或第三原发癌。共鉴定出73个原发性肿瘤，分布在12个解剖部位。乳腺癌占主导地位（67.6%，包括1例男性乳腺癌），其次是卵巢癌（8.1%）、前列腺癌（6.7%）、胃癌（4.1%）、甲状腺癌（2.7%）和子宫内膜癌（2.7%）。淋巴瘤、肺癌、骶尾骨癌、结直肠癌和非黑色素瘤皮肤癌各出现1例。

乳腺癌患者分析显示，83.7%的乳腺肿瘤为首发恶性肿瘤，平均诊断年龄为41.2±9.4岁。浸润性导管癌是主要组织学亚型（93.5%），其次是浸润性小叶癌（4.3%）和汗管样癌（2.1%）。6名患者携带其他癌症易感基因的致病性变异，包括ATM、BRCA1、BRCA2、CDKN2A和PALB2。1名患者为CHEK2 p.(Leu236Pro)纯合子。

病例对照分析结果显示，与整个MCPS队列相比，CHEK2 p.(Leu236Pro)与乳腺癌（OR=3.2，95% CI[2.4-4.3]）、卵巢癌（OR=4.2，95% CI[1.8-9.5]）、胃癌（OR=9.9，95% CI[3.1-32.2]）和甲状腺癌（OR=4.6，95% CI[1.1-18.8]）风险显著相关。当使用"墨西哥土著"亚群作为对照组时，仅乳腺癌、卵巢癌和胃癌的关联仍保持统计学显著性。

研究结论表明，CHEK2 p.(Leu236Pro)是墨西哥人群中最常见的CHEK2致病性变异，与乳腺癌、卵巢癌和胃癌风险显著增加相关。这些发现强调了在墨西哥人群中进行个性化癌症监测的重要性，特别是针对乳腺癌。研究还提示该变异可能起源于墨西哥中部地区的土著人群，存在奠基者效应。

讨论部分进一步阐述了研究的重要意义。CHEK2 p.(Leu236Pro)变异在墨西哥人群中的高频率及其与多器官癌症风险的关联，为该国人群的精准医疗提供了重要依据。研究发现该变异与BRCA1/2相关的遗传性乳腺癌卵巢癌综合征表型相似，携带者表现出早发癌症和家族史聚集特征。特别是胃癌风险的显著增加（OR=9.9）为墨西哥人群的胃癌筛查提供了新思路，该国是胃癌高发地区。

研究的局限性包括样本量较小、选择偏倚可能高估乳腺癌比例、环境因素未评估等。未来需要前瞻性研究、单倍型分析和祖先信息标记评估来进一步验证这些发现，并阐明该变异的种群起源和奠基者效应。

总之，这项研究首次全面描述了CHEK2 p.(Leu236Pro)变异在墨西哥人群中的癌症谱系和风险关联，为该国人群的遗传咨询、风险评估和个体化监测策略提供了重要证据，对改善墨西哥人群的癌症预防和管理具有重要临床意义。