整合COX-2、基质PD-L1与T细胞浸润增强结直肠癌预后分层新策略

　　为解决结直肠癌(CRC)预后评估中单一生物标志物局限性问题，研究人员开展COX-2/PD-L1/T细胞免疫炎症轴多组学整合研究，发现基质PD-L1(TS+ PD-L1)联合COX-2与CD8A表达可构建新型风险评分模型，显著提升预后预测效能并揭示免疫治疗新靶点，为CRC精准治疗提供重要理论依据。

　　

结直肠癌作为全球第三大常见恶性肿瘤和第二大癌症死因，其肿瘤免疫微环境的复杂调控机制一直是研究难点。慢性炎症与免疫逃逸共同推动结直肠癌进展，其中环氧合酶-2（COX-2, PTGS2）介导的前列腺素E₂（PGE₂）信号通路和程序性死亡配体1（PD-L1, CD274）代表的免疫检查点扮演关键角色。然而，这些标志物单独使用时预后预测价值有限，且PD-L1在肿瘤细胞（CC⁺）与基质细胞（TS⁺）中的表达异质性、与T细胞浸润（TILs）的相互作用及其临床意义尚未明确。

为解决上述问题，研究团队通过多队列整合分析揭示了COX-2-PD-L1-CD8A轴在结直肠癌中的核心地位。他们发现基质PD-L1（TS⁺ PD-L1）比肿瘤细胞PD-L1（CC⁺ PD-L1）具有更强预后价值，且与COX-2表达和CD8⁺ T细胞浸润呈正相关。通过构建复合免疫炎症风险评分模型，研究证实多标志物联合策略显著优于传统TNM分期和单标志物模型。该研究为结直肠癌患者风险分层提供了新工具，并为联合靶向炎症通路与免疫检查点的治疗策略奠定理论基础。相关成果发表于《BMC Cancer》期刊。

研究采用四大关键技术方法：1）利用内部免疫组化（IHC）队列（n=320）和三大公共转录组数据集（GSE39582、TCGA-COAD、E-MTAB-12862）进行多中心验证；2）通过CIBERSORTx和ssGSEA算法解析免疫细胞组成与通路活性；3）采用共识分子分型（CMS）对肿瘤进行亚型分类；4）建立基于多变量Cox回归的复合风险评分模型，并通过体外实验验证COX-2抑制剂对PD-L1的调控作用。

研究结果

保守的PTGS2-CD274-CD8A轴定义免疫相互作用

跨队列分析显示PTGS2、CD274和CD8A表达呈显著正相关（R=0.3-0.67），在CMS1（免疫激活型）肿瘤中相关性最强，表明该轴心是结直肠癌免疫调控的保守特征。

免疫解卷积与通路富集揭示炎症-抑制并存表型

高PTGS2肿瘤呈现"热肿瘤"特征：CD8⁺ T细胞浸润增加、IFN-γ信号活化（R=0.725）和炎症反应通路激活（R=0.82），但同时伴随免疫抑制性标志物上调，揭示炎症微环境的两面性。

内部队列验证PD-L1区位表达与预后关联

IHC证实TS⁺ PD-L1与T细胞密度（CD3⁺/CD4⁺/CD8⁺）正相关，而CC⁺ PD-L1无此关联。高COX-2与低15-PGDH（15-羟基前列腺素脱氢酶）表达相关，支持前列腺素代谢失衡假说。

PD-L1/COX-2/T细胞标志物协同预测生存

多变量分析显示：高TS⁺ PD-L1（HR=2.06, P=0.012）和高COX-2（HR=2.987, P<0.001）预示不良预后，而高CD4⁺ T细胞（HR=0.457, P=0.021）则保护性因素。MSI状态虽影响免疫细胞分布但无独立预后价值。

组合免疫炎症状态揭示协同效应

高风险组（TS⁺ PD-L1^high/COX-2^high）比低风险组（TS⁺ PD-L1^low/COX-2^low）死亡风险增加5.6倍（P<0.001）。TS⁺ PD-L1^low/CD4^high组合患者生存最佳（HR=7.57, P=0.003）。

复合风险模型提升预测性能

TS⁺ PD-L1+COX-2+CD4模型预测效能最高（AUC=0.717），显著优于单一标志物和临床模型（AUC=0.665）。

塞来昔布通过COX-2抑制降低PD-L1表达

体外实验证实COX-2抑制剂塞来昔布可降低IFN-γ诱导的PD-L1表达，为药理学干预提供实验依据。

结论与讨论

该研究系统揭示了COX-2-PD-L1-CD8A轴在结直肠癌免疫微环境中的核心地位，阐明基质PD-L1相较于肿瘤细胞PD-L1具有更显著的免疫关联性和预后价值。通过整合多组学数据与蛋白质水平验证，研究构建的复合免疫炎症风险模型突破了传统TNM分期和单生物标志物的局限，为预后分层提供了新范式。

研究创新性体现在三方面：其一，明确PD-L1预后价值的区位特异性，揭示基质细胞在免疫调控中的关键作用；其二，发现COX-2高表达肿瘤虽具有T细胞浸润特征，但同时伴随免疫抑制性表型，解释为何炎症环境反而促进免疫逃逸；其三，证实MMR状态通过塑造免疫微环境影响预后而非独立作用，强调免疫语境的重要性。

从临床转化视角，该研究提供的多标志物Panel（COX-2/PD-L1/TILs）均可通过常规IHC检测，具备临床推广应用潜力。特别是COX-2抑制剂与PD-1/PD-L1阻断剂的联合治疗策略，可能逆转免疫抑制微环境。未来需在性别平衡队列中验证模型稳健性，并通过空间多组学技术深入解析免疫细胞-肿瘤细胞互作网络。这项研究为结直肠癌精准免疫治疗提供了重要的生物标志物框架和理论依据。