低剂量阿伐普替尼(Avapritinib)治疗惰性系统性肥大细胞增多症(ISM)及向冒烟型转化病例的临床疗效与机制探索

　　针对症状治疗无效的惰性系统性肥大细胞增多症(ISM)患者，研究人员开展低剂量阿伐普替尼(25 mg/d)靶向治疗研究。结果显示患者血清类胰蛋白酶(tryptase)水平显著下降、皮肤病变完全消退，神经认知及胃肠症状明显改善，患者报告结局(PROMs)评分持续优化。该研究为ISM及向冒烟型SSM转化患者提供了有效的疾病修饰治疗策略。

　　

肥大细胞增多症是一种由肥大细胞克隆性增殖引发的罕见血液系统疾病，其中超过90%的成人患者携带KIT D816V驱动突变。虽然惰性系统性肥大细胞增多症(Indolent Systemic Mastocytosis, ISM)属于非进展型亚型，患者仍长期遭受反复过敏反应、皮肤病变、胃肠功能紊乱、神经认知障碍及骨质疏松等问题的困扰，生活质量严重受损。更值得注意的是，少数ISM患者可能向更高肿瘤负荷的冒烟型系统性肥大细胞增多症(Smoldering Systemic Mastocytosis, SSM)演进，此时疾病管理变得更为复杂。

当前ISM的标准治疗主要依赖组胺H₁/H₂受体拮抗剂和肥大细胞稳定剂进行症状控制，但对于 refractory（难治性）病例，这些方法往往效果有限。近年来，靶向KIT D816V突变的高选择性抑制剂阿伐普替尼(avapritinib)的出现为这类患者带来了希望。该药物已于2023年12月在欧盟获批用于中重度症状的ISM，但其在低剂量给药下的长期疗效、安全性及对疾病修饰的作用仍需更多真实世界证据支持。

在此背景下，研究人员在《Allergy, Asthma & Clinical Immunology》上发表了一项针对两例ISM患者（其中一例正向SSM转化）的病例研究，深入探讨了低剂量阿伐普替尼（25 mg/天）的治疗潜力。

该研究主要依托临床病例跟踪与多项专业评估方法展开。研究人员对两名男性患者（48岁和58岁）进行了系统评估，包括骨髓活检与免疫组化（检测CD117、CD25等标志物）、KIT D816V突变负荷检测（采用等位基因变异频率VAF分析）、血清类胰蛋白酶(tryptase)水平监测、腹部超声（评估脾肿大）、双能X射线吸收测定法(DEXA)（评估骨密度）以及疾病特异性患者报告结局指标（PROMs），包括肥大细胞增多症活动评分(MAS)、生活质量问卷(MC-QoL)和疾病控制测试(MCT）。

皮肤病变方面，两位患者在治疗前均表现出斑丘疹性皮肤肥大细胞增多症(Maculopapular Cutaneous Mastocytosis, MPCM)。经阿伐普替尼治疗4周内，患者1和患者2的皮肤病变几乎完全消退，瘙痒、潮红和荨麻疹症状显著减轻。影像学与实验室检查显示，患者1的脾肿大消失，患者2的皮肤活检也显示肥大细胞浸润明显减少。

血清类胰蛋白酶水平的变化尤为显著。患者1的基线水平为138 μg/l，治疗后虽未完全恢复正常，但仍从高峰值回落；患者2的血清类胰蛋白酶从196 μg/l迅速下降至30.6 μg/l，并在9个月内维持在20 μg/l以下，接近正常范围（<11 μg/l）。这一结果提示阿伐普替尼可有效降低全身肥大细胞负荷。

分子生物学应答方面，患者1的外周血KIT D816V变异等位基因频率(VAF)从22.0%降至10.5%，表明突变克隆的减少。患者2虽未检测到外周血突变，但骨髓中的VAF也有所下降。这些数据支持阿伐普替尼具有疾病修饰效果。

症状与生活质量改善是本研究的一大亮点。通过PROMs工具的量化评估，两位患者的MAS和MC-QoL评分显著下降，MCT评分上升，反映出疾病活动度降低、生活质量提高和整体控制感增强。具体而言，疲劳、脑雾(brain fog)、头痛、关节痛和胃肠道症状（如腹泻、恶心）均得到持续缓解。

研究结论与讨论部分强调，低剂量阿伐普替尼（25 mg/天）在ISM及SSM患者中表现出良好的耐受性与疗效，不仅快速缓解症状，还可降低突变负荷和血清类胰蛋白酶，实现疾病修饰效果。这一发现与先前III期PIONEER试验结果一致，印证了阿伐普替尼在非进展性系统性肥大细胞增多症治疗中的重要地位。

本研究还突出长期监测的重要性，包括定期检测血清类胰蛋白酶、KIT D816V VAF、影像学与骨髓评估，以便早期发现疾病进展。此外，该病例系列证实，即使低剂量阿伐普替尼也能带来显著临床获益，为减少治疗相关不良反应提供了新思路。

总之，这项研究为症状性、难治性ISM及其进展亚型（SSM）的治疗提供了高质量真实世界证据，进一步巩固了阿伐普替尼作为靶向治疗基石的地位。未来需更大样本的研究以优化剂量策略和探索生物标志物指导下的个体化治疗。