Belantamab mafodotin在复发难治多发性骨髓瘤中的暴露-反应分析：DREAMM-8研究揭示初始剂量2.5 mg/kg的深度疗效与安全性平衡

　　为解决复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）治疗中疗效与安全性平衡问题，研究人员开展Belantamab mafodotin（抗BCMA ADC）联合Pomalidomide和Dexamethasone（BPd）的暴露-反应分析。结果显示，更高Cycle 1暴露与更深疗效（≥CR、MRD阴性）相关，但与≥3级眼部不良事件（oAEs）无关。初始剂量2.5 mg/kg相比1.9 mg/kg显著提升疗效且不增加安全性风险，为临床剂量优化提供关键依据。

　　

在复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗领域，尽管新型疗法不断涌现，但患者仍面临疾病进展快、治疗选择有限及毒性管理复杂等多重挑战。抗体药物偶联物（ADC）作为靶向治疗的重要方向，通过精准递送细胞毒性药物至肿瘤细胞，理论上可兼顾疗效与安全性。Belantamab mafodotin作为一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的ADC，其单药及联合方案在RRMM中展现出潜力，但眼部毒性（如角膜病变和视力下降）作为MMAF载荷的类效应，成为临床应用的显著制约。如何优化给药策略以最大化疗效同时控制毒性，是当前研究的核心问题。DREAMM-8研究此前证实了Belantamab mafodotin联合Pomalidomide和Dexamethasone（BPd）相较于标准方案PVd的显著无进展生存获益，然而剂量探索仍需深入——初始高剂量（2.5 mg/kg）后续降阶（1.9 mg/kg）的策略是否真正优化了获益风险比？暴露量与疗效和安全性的具体关系如何？这些问题的解答对临床实践具有直接指导意义。本研究通过暴露-反应分析，依托DREAMM-8试验数据，系统评估了Cycle 1暴露与关键终点关联，并为初始剂量选择提供了循证依据，成果发表于《Targeted Oncology》。

研究采用暴露-反应分析（ERA）框架，基于DREAMM-8的BPd组150例患者数据。关键技术方法包括：1）群体药代动力学（PopPK）模型推导Cycle 1中Belantamab mafodotin ADC及游离载荷cys-mcMMAF的暴露指标（C_max、C_tau、C_avg）；2）逻辑回归和Cox比例风险模型分析暴露与疗效（如PFS、≥CR、MRD阴性）和安全性（≥3级oAEs、OEFs）的关系；3）协变量评估涵盖疾病负荷（sBCMA、IgG）、基线特征（年龄、EMD）及眼科指标；4）通过多变量模型预测1.9 mg/kg与2.5 mg/kg剂量的获益风险比，其中暴露模拟基于线性比例假设。

疗效暴露-反应分析结果

更高Cycle 1 Belantamab mafodotin C_avg与更深层疗效显著相关：≥CR概率比值比（OR）为3.4（95% CI 1.98–6.24），MRD阴性OR为2.53（95% CI 1.48–4.58）。然而，暴露与PFS、DOR或TTR无显著统计关联，但数值趋势显示低暴露 quartile的PFS和DOR更短。协变量分析提示，基线sBCMA升高与PFS缩短（HR 1.08 per 20 ng/mL）及DOR缩短相关，EMD存在降低≥VGPR概率（OR 0.038）并延长TTR，而既往抗CD38治疗降低≥CR概率（OR 0.183）。这些发现表明，疾病负荷因素可能混淆暴露-疗效关系，但暴露对深度应答的驱动作用独立存在。

安全性暴露-反应分析结果

Cycle 1 Belantamab mafodotin或cys-mcMMAF暴露与≥3级眼部不良事件（oAEs）或眼科检查发现（OEFs）的概率无显著关联。≥3级OEFs发生率达77%，但暴露未增加其风险；唯一显著协变量为EMD与较低≥3级BCVA恶化概率相关（OR 0.128）。时间至事件分析中，较高暴露有较早发生≥3级OEFs的趋势，但未达统计显著性。此外，血小板减少症（≥3级）概率与暴露无关，仅与基线血小板计数负相关（OR 0.672）。剂量修改分析显示，较高cys-mcMMAF C_max关联较低TEAE相关剂量修改概率，可能反映疾病严重患者的暴露不足。

综合获益风险评估

集成模型显示，随着Cycle 1 C_avg增加，≥VGPR概率上升幅度大于≥3级oAEs或BCVA恶化概率。预测比较表明，初始剂量1.9 mg/kg相较2.5 mg/kg会降低≥VGPR概率5.5%和≥CR概率21.6%，但未减少任何眼部安全性事件概率。这支持2.5 mg/kg初始剂量在BPd方案中的优势，其通过更高暴露驱动深度应答，而安全性曲线未受显著影响。

本研究结论强调，Belantamab mafodotin在BPd联合方案中呈现暴露依赖的疗效提升，尤其对深度应答（≥CR和MRD阴性）至关重要，但安全性终点（如眼部毒性）与Cycle 1暴露无强关联。剂量优化策略应优先维持初始高剂量（2.5 mg/kg），以确保早期疾病控制，后续通过剂量调整管理毒性。讨论部分指出，Belantamab mafodotin清除率随疾病负荷降低而下降，支持初始高剂量后续降阶的合理性；同时，眼部毒性可能主要由ADC而非游离载荷驱动，因cys-mcMMAF角膜渗透性低。研究局限性包括未评估联合药物暴露影响及严格统计标准可能遗漏弱关联协变量。总体而言，这些发现为RRMM治疗提供了剂量个体化依据，并凸显PopPK-ERA在ADC开发中的价值。未来需跨研究荟萃分析以进一步验证暴露-反应关系及优化给药策略。