猫高纤溶亢进（HFL）回顾性病例对照研究：揭示肝病与腔隙积液作为关键风险因素及预后新见解

　　本综述通过对154例猫的回顾性研究，系统分析了高纤溶亢进（HFL）的临床特征与风险因素。研究发现肝病（OR=5.0）与腔隙积液（OR=5.9）显著增加HFL发生风险，而心脏病则呈负相关（OR=0.2）。研究通过血栓弹力图（TEG）评估凝血状态，表明HFL与低凝状态相关，但不影响生存率（p=0.84），为猫凝血功能障碍的临床管理提供重要依据。

　　

摘要

高纤溶亢进（Hyperfibrinolysis, HFL）在猫中尚未得到充分描述。本研究通过回顾性病例对照分析，旨在识别猫HFL的风险因素并评估其与生存率的关系。研究假设猫与犬和人类在HFL方面具有相似条件，且HFL与较差预后相关。

背景

止血是一个复杂系统，包括初级止血、次级止血和纤溶三个阶段。血小板和凝血因子的作用形成纤维蛋白凝块，而纤溶过程则最终溶解血栓。纤溶酶由组织纤溶酶原激活物（tPA）和尿激酶纤溶酶原激活物（uPA）从纤溶酶原生成，切割纤维蛋白形成可溶性纤维蛋白降解产物，包括D-二聚体。HFL可导致过早凝块溶解和出血，源于纤溶蛋白异常或系统过度激活。

假设与目标

本研究的目标是识别与猫HFL相关的风险因素，并评估其与生存率的关系。假设猫与犬和人类在HFL方面具有相似条件，且HFL与较差预后相关。

动物

研究共纳入154只客户拥有的猫，因各种临床条件进行了血栓弹力图（TEG）检测。

方法

采用回顾性病例对照研究设计。病例定义为具有HFL的猫（30分钟凝块溶解[LY30]≥5%或60分钟凝块溶解[LY60]≥10%或两者兼具），对照组为进行了TEG检测但无HFL的猫。记录了信号特征、可能改变纤溶的条件、TEG变量、进行TEG的指征和结果。

结果

52只猫（33.8%）具有HFL，102只猫（66.2%）作为对照组。人口统计学变量在两组间相似。肝病（比值比[OR]5.0；95%置信区间[CI]2.4-10.6；p<0.001）和腔隙积液的存在（OR 5.9；95% CI 2.8-12.4；p<0.001）是HFL的重要风险因素。患有心脏病的猫较不可能具有HFL（OR 0.2；95% CI 0.1-0.5；p<0.001）。HFL的存在与较差结果无关（p=0.84）。具有HFL的猫更常呈现低凝状态，而无HFL的猫更常呈现高凝状态（p<0.001）。

结论与临床重要性

肝病和腔隙积液是猫HFL的风险因素。HFL的存在不影响生存率。

缩写

研究中使用了一系列缩写，包括ALP（碱性磷酸酶）、ALT（丙氨酸氨基转移酶）、APTEM（抗纤溶血栓弹力测量法）、aPTT（活化部分凝血活酶时间）、ATC（急性创伤性凝血病）、CI（置信区间）、DIC（弥散性血管内凝血）、EXTEM（外源性激活血栓弹力测量法）、FeLV（猫白血病病毒）、FIBTEM（纤维蛋白原血栓弹力测量法）、FIP（猫传染性腹膜炎）、FIV（猫免疫缺陷病毒）、FXIII（因子XIII）、HFL（高纤溶亢进）、IBD（炎症性肠病）、IMHA（免疫介导性溶血性贫血）、LY30（30分钟凝块溶解）、LY60（60分钟凝块溶解）、MA（最大振幅）、OR（比值比）、PAI-1（纤溶酶原激活物抑制剂-1）、PROVETS（旋转粘弹性测试标准化伙伴关系）、PT（凝血酶原时间）、ROTEM（旋转血栓弹力测量法）、TAFI（凝血酶可激活纤溶抑制剂）、TEG（血栓弹力图）、tPA（组织纤溶酶原激活物）、uPA（尿激酶纤溶酶原激活物）。

引言

止血系统分为初级止血、次级止血和纤溶三个阶段。因子XIII（FXIII）交联不溶性纤维蛋白，稳定凝块。同时，纤溶过程启动并最终溶解血栓。在人类中，先天性HFL源于α2-抗纤溶酶和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）缺乏、魁北克血小板障碍、血友病、FXIII缺乏和纤维蛋白原 disorders。在兽医医学中，HFL与腔隙积液、肝病、DIC和急性创伤性凝血病（ATC）相关。TEG评估全血在凝块形成和分解过程中的粘弹性特性，但解释可能困难，因为评估纤溶没有 established 金标准。LY30和LY60表示达到MA后30和60分钟检测到的凝块溶解百分比。尽管基于TEG的HFL诊断没有共识，但许多人类和兽医医学文献中的参考文献将HFL定义为LY30≥5%和LY60≥10%。

材料与方法

回顾性审查了从2018年10月至2025年3月机构的TEG数据库。病例定义为满足预定HFL标准的猫（LY30≥5%或LY60≥10%或两者兼具）。对照组定义为在同一时期进行TEG但未满足HFL标准的猫。记录的信息包括信号特征（年龄、性别、繁殖状态、品种和体重）、怀疑可能改变纤溶的条件（DIC、腔隙积液、肝病、肿瘤、ATC和心脏病）、TEG变量（R、K、角度、MA、G、LY30、LY60）和结果（住院时间、存活出院、安乐死或自然死亡）。肝病定义为存在相容临床症状、异常肝脏超声检查结果、血清胆红素浓度≥3 mg/dL、血清肝转氨酶活性（ALT或ALP）增加>2倍上限或两者兼具。DIC定义为血小板减少、PT和aPTT延长1.5倍上限以及存在 predisposing 因素如败血症、肿瘤、创伤、严重炎症或热射病。ATC定义为严重创伤和出血性休克猫的凝血时间（PT和aPTT）延长1.5倍上限或凝块强度降低（MA或G降低）。

TEG分析

血液样本从三家转诊兽医医院收集。所有医院在15公里半径内，样本在室温下用柠檬酸盐管运输，在收集后60分钟内送至中央实验室。所有TEG分析由同一操作员使用同一机器（TEG 5000）和试剂（Haemonetics高岭土）进行，遵循基于国际指南的机构标准化协议。样本在收集后30至60分钟处理。使用高岭土作为激活剂。记录的TEG参数包括：R、K、角度、MA、G、LY30和LY60。反应时间（R）表示从开始到产生第一个纤维蛋白聚合物的时间， cut-off 值为振幅达到2 mm时。K时间（K）测量直到达到20 mm振幅的时间，表示凝块形成速度。R和K之间线的斜率（α角）表示纤维蛋白产生和交联的动力学。最大振幅（MA）表示最大凝块强度。G值表示整体凝块强度或全局止血潜力，计算为：G=(5000×MA)/(100?MA)。LY30和LY30表示在达到MA后30和60分钟检测到的凝块溶解百分比。尽管PROVETS组建议为TEG分析创建 site-specific 参考值，但本研究使用 derived 来自 published 研究的参考范围，这些研究在猫中使用相同的TEG机器和试剂。此外，所有猫根据其整体凝块强度 categorized 为高凝、正常凝或低凝，基于先前 published 信息。低凝状态定义为G<4.24 kdyne/cm²，正常凝为G 4.24-10.32 kdyne/cm²，高凝为G>10.32 kdyne/cm²。

统计分析

使用Shapiro-Wilk检验评估连续数据的分布。正态分布数据呈现为均值±标准差，非正态分布数据呈现为中位数和范围。分类数据描述为数字和百分比。使用Mann-Whitney U检验进行连续变量比较，使用卡方检验进行分类变量比较。计算比值比（OR）和95%置信区间（CI）以评估HFL与潜在风险因素之间的关联。所有分析中p值<0.05 considered statistically significant。使用商业统计软件（IBM SPSS Statistics Base V27）进行统计分析。

结果

共154只猫纳入分析，病例分布 across 贡献医院如下：巴伦西亚天主教大学兽医教学医院（n=149, 96.7%）、AniCura Valencia Sur兽医医院（n=3, 2%）和Archiduque Carlos兽医医院（n=2, 1.3%）。52只猫（33.8%）满足HFL诊断标准并 classified 为病例。其余102只猫（66.2%） classified 为对照组，对应研究人群中HFL患病率为33.8%。事后样本量估计表明，检测10%绝对暴露 prevalence 差异（alpha 0.05和80% power）需要大约388-392只猫。鉴于本研究样本量为154只猫，可能足够 powered 检测中等到大关联，但可能 underpowered 用于小效应量。

总样本的人口统计学变量，分为病例和对照组，见表1。两组间未发现显著差异。两组中最常见的品种是家养短毛猫，对照组77只猫（75.5%），病例组41只猫（78.8%）。具有HFL的猫中，其他品种包括：暹罗猫（n=4, 7.7%）、异国短毛猫（n=2, 3.8%）、英国短毛猫（n=1, 1.9%）、波斯猫（n=1, 1.9%）、斯芬克斯猫（n=1, 1.9%）、伯曼猫（n=1, 1.9%）和挪威森林猫（n=1, 1.9%）。无HFL的猫中，其他品种包括：波斯猫（n=8, 7.8%）、英国短毛猫（n=5, 4.9%）、暹罗猫（n=5, 4.9%）、斯芬克斯猫（n=2, 2%）、布偶猫（n=2, 2%）、缅因猫（n=1, 1%）和挪威森林猫（n=1, 1.9%）。未发现品种与HFL存在之间的显著关联（p=0.23）。

表2描述了可能促使临床医生进行TEG的条件。进行TEG测试的最常见 presumed 指征是肝病和心血管疾病，各发生45只猫（总共29.2%）。报告的肝病包括胆管肝炎和 hepatic lipidosis。报告的肿瘤包括淋巴瘤（鼻腔、纵隔和 alimentary）、 carcinoma （胆管细胞和乳腺）和急性白血病。心血管疾病包括 hypertrophic 心肌病、 restrictive 心肌病和 unclassified 心肌病。内分泌疾病包括甲状腺功能亢进、糖尿病和 hyperaldosteronism。报告的神经系统疾病包括周围性前庭疾病、癫痫发作和疑似缺血性脑血管疾病。传染病包括猫传染性腹膜炎（FIP）、猫白血病病毒（FeLV）、猫免疫缺陷病毒（FIV）、利什曼原虫属和支原体属。唯一报告的 hemolymphatic 疾病是免疫介导性溶血性贫血（IMHA），唯一报告的胃肠道疾病是炎症性肠病（IBD）。

为评估HFL的潜在风险因素，比较了病例和对照组之间可能改变纤溶的怀疑条件（表3）。具有HFL的猫最常出现腔隙积液（55.8% vs. 17.6%；OR 5.9；95% CI 2.4-10.6；p<0.001）或肝病（50% vs. 17.6%；OR 5.0；95% CI 2.8-12.4；p<0.001）与对照组相比，表明这些是猫HFL的重要风险因素。相反，心脏病在具有HFL的猫中显著较少见（11.5% vs. 38.2%；OR 0.2；95% CI 0.1-0.5；p<0.001）。未发现HFL与肿瘤之间的显著关联（25% vs. 16.7%；OR 1.8；95% CI 0.8-4.1；p=0.13）。仅一只猫有DIC；这种孤立发生 preclude 关于DIC作为风险因素的明确结论。两组中均未识别ATC病例。

具有HFL的猫更常呈现低凝状态与对照组相比（19.2% vs. 5.9%；p<0.001），而无HFL的猫更常呈现高凝状态与病例相比（78.4% vs. 36.5%；p<0.001）。在具有HFL的猫中，23只（44.2%）为正常凝，19只（36.5%）为高凝，10只（19.2%）为低凝。相反，在无HFL的猫中，16只（15.7%）为正常凝，80只（78.4%）为高凝，6只（5.9%）为低凝。还比较了病例和对照组之间的血栓弹力图变量（表4）。具有HFL的猫具有显著较低的MA（62.8 vs. 72.6 mm；p<0.001）和G（8431.3 vs. 13236.2 dyne/cm²；p<0.001）与对照组相比，与其更 low coagulable profile 一致，而对照组主要为高凝。

关于住院时间，病例（4天[0-16]）和对照组（3天[0-16]；p=0.05）之间未发现显著差异。存活出院也相似 between 病例（39只猫[75%]）和对照组（75只猫[73.5%]；p=0.84）。

讨论

我们的回顾性病例对照研究结果表明，腔隙积液和肝病是猫HFL的重要风险因素，而心脏病可能与发生HFL的可能性较低相关。高纤溶亢进猫更常呈现低凝状态与无HFL猫相比，而无HFL猫更常呈现高凝状态。HFL与较差结果无关。

先前 published 研究报告，40%和50%具有HFL的犬分别呈现胸水和腹水，这些积液由各种原因 secondary。另一项研究报道，50%具有 enhanced 纤溶活性的猫有出血性积液。这些结果与本研究获得的结果相似，支持腔隙积液与HFL之间存在病理生理学关系。这种关联可能由心包、胸膜腔和腹膜间皮细胞 increased 纤溶活性解释，这些细胞是 serosal 腔损伤发生时纤维蛋白浓度的重要调节器。间皮细胞分泌tPA和uPA，激活纤溶酶，进而切割心包、胸水和腹水中的纤维蛋白。这种正常纤溶活性在存在积液时可能上调， contributing to observed 与HFL的关联。此外，间皮细胞可通过增加局部蛋白C表达增强抗凝。当富含纤溶介质的液体被重新吸收到淋巴循环并通过胸导管返回体循环时， systemic HFL可能发生， secondary to 腔隙积液。

在本研究中，肝病是进行TEG测试的常见指征。这一观察可能归因于肝病患者常呈现复杂且 evolving 凝血异常。TEG已证明可用于识别这些患者的潜在出血和 prothrombotic 倾向。先前对人类和犬肝病的研究已识别纤溶系统改变，可导致低或高纤溶状态。一项犬急性肝病研究识别38%为高纤溶，LY30与血清胆红素浓度和白细胞计数呈正相关，与血清胆固醇浓度呈负相关。另一项研究识别23.8%患有慢性肝病的犬有HFL，与高疾病活动性（显著 higher 血清转氨酶活性）相关。一项猫 cholestatic 肝病研究显示，28%为高纤溶，LY60与PT呈正相关。HFL在这些病例中发生，因为肝产生抗纤溶蛋白如α2-抗纤溶酶减少，肝清除纤溶酶原激活物和纤溶酶减少。此外，腔隙积液和DIC，这些常与严重肝病相关的条件，如本研究 observed，可能导致 systemic 原发性HFL。此外，因子XIII缺乏与HFL相关，因为该因子负责稳定纤维蛋白凝块，因此其缺乏可能导致过早凝块溶解。先前研究发现，高达70%肝病猫有低FXIII浓度。

在本研究中，肿瘤未被识别为猫HFL的显著风险因素。这可能是真实的，或可能代表II型统计错误，因为本研究可能 underpowered 检测小效应量。最近一项系统综述表明，HFL作为人类实体恶性肿瘤患者的副肿瘤现象是一种罕见条件，在有限数量的案例研究中描述。在兽医医学中，与肿瘤相关的HFL在犬中仍 poorly characterized，在猫中未记录。一项前瞻性病例对照研究识别犬肉瘤中临床相关HFL，但潜在机制仍不清楚。多中心淋巴瘤相关HFL也仅在具有V期疾病的犬中 observed，表明其作为 advanced 疾病严重性标志物的潜在用途。这些数据的解释因DIC的频繁共存而复杂化。虽然对人类和犬的研究已建立特定恶性肿瘤与HFL之间的关联，但我们的猫研究识别了一个 distinct 临床范式。需要 additional 研究，包含涵盖多样肿瘤类型的更大样本量并利用 advanced 分期技术，以 definitively 排除肿瘤作为猫HFL的风险因素，特别是对于本研究 underrepresented 的肿瘤类型。

我们的结果识别，患有心脏病的猫较不可能具有HFL。然而，因为TEG alone 无法确定纤溶是正常还是真正降低，诊断低纤溶需要测量特定纤溶和抗纤溶介质，这在本研究中未进行。尽管如此，人类心脏病学证据显示， several 心脏条件（特别是 degenerative 二尖瓣疾病、主动脉瓣狭窄和心房颤动）伴有抗纤溶因子浓度增加（包括PAI-1和凝血酶可激活纤溶抑制剂[TAFI]），这些 collectively 降低内源性纤溶活性并促进 prothrombotic 状态。在猫中，心脏病与纤溶之间的关系仍 poorly characterized。当前动脉血栓栓塞（ATE）的病理生理学模型强调内皮损伤、血小板激活、凝血因子激活以及由左心房扩大和受损收缩性引起的血液淤滞作为关键 contributors。最近一项研究显示，具有心源性胸水的猫ATE风险（6.6%）显著低于具有心源性肺水肿的猫（33.3%）或无充血性心力衰竭证据的心脏病猫（15.6%）。这一发现表明，心源性胸水可能对ATE有保护作用。如先前 noted，腔隙积液含有涉及凝血和纤溶的蛋白质和酶，导致液体具有 inherently increased 纤维蛋白原溶解和纤溶活性。因此，具有心源性胸水的猫ATE风险降低，与具有心源性肺水肿或无心力衰竭迹象的心脏病猫相比，可能反映由于胸水重新吸收到循环中触发的 increased systemic 纤溶活性导致血栓形成能力降低。另一种假设是这些猫具有较少的 systemic 炎症，因为炎症和止血途径密切 linked 并在炎症背景下 contribute to 血栓形成。我们的发现，显示具有腔隙积液的猫更可能表现HFL，而具有心脏病的猫较不可能显示HFL，支持以下假设：心脏病患者HFL可能性降低可能是一个未被认识到的血栓形成风险 contributor，而积液相关纤溶活性增强可能提供一些保护作用。

我们的研究表明，具有HFL的猫常表现低凝 profile，而无HFL的猫倾向于高凝状态。这些发现与人类和兽医医学中的先前报告一致，表明 excessive 纤溶活性可能损害凝块稳定性并 contribute to 低凝状态。一项使用ROTEM调查猫和犬HFL的研究发现，HFL与外在激活血栓弹力测量法（EXTEM）和抗纤溶血栓弹力测量法（APTEM）测定中凝血时间延长相关，以及与参考区间相比纤维蛋白原血栓弹力测量法（FIBTEM）中最大凝块硬度（MCF）降低相关。在犬中，这些发现 further 伴有EXTEM MCF和最大凝块弹性降低，表明HFL损害稳定凝块形成并导致低凝状态 addition to 较早凝块溶解。类似地，在猫 cholestatic 肝病中，HFL与血栓弹力图证据低凝状态相关。这种模式可能反映 advanced 疾病阶段和合成功能丧失、DIC或持久维生素K缺乏。此外，一项研究显示，患有慢性炎症性肠病的犬与健康对照组相比，通过TEG评估为高凝和低纤溶。这些发现 mirror 人类炎症性肠病（IBD）患者的观察，其中低纤溶常报道。值得注意的是，在一些人类IBD患者中记录了抗tPA抗体，这些抗体的 development 已被提出作为 observed 低纤溶和 prothrombotic 状态在这一人群中的潜在机制。总之，我们的结果表明纤溶和凝血途径可能并不总是相互 counterbalance 以最小化血栓形成或出血风险。相反，HFL可能损害凝块稳定性并 amplify 低凝状态，增加出血风险，而低纤溶和高凝状态的共存可能创造 particularly 血栓形成环境。这种缺乏生理交叉调节 emphasize 全面止血评估（包括凝血和纤溶参数）的重要性，以准确评估猫患者血栓栓塞或出血事件的风险。

粘弹性测试通过检测不同凝血阶段血液粘度变化提供凝血系统的全面评估。TEG的使用已被 considered 一种评估兽医医学止血的可重复方法。HFL通过参数LY30和LY60评估。尽管已尝试定义粘弹性测试的参考范围，但反映HFL的值仍需标准化和明确定义。人类医学研究 considered TEG值指示HFL当创伤患者LY30≥3%其余患者LY30>7.5%。兽医医学中没有共识， published 报告 considered HFL with LY30值 between 3%和7%以及LY60值 between 10%和15%。然而，当 solely 基于增加 above 这些参考区间定义HFL时需要谨慎。此类阈值可能代表正常变异而非病理纤溶活性，类似于如何使用特定阈值定义凝血病 clotting times。一项在健康猫中使用ROTEM的研究建立了LY30 between 0%和9%的平均值以及LY60 between 1%和13%的预期值。尽管ROTEM被认为比TEG对纤溶更敏感，但两种测试不可互换，如PROVETS指南中 noted。基于所有这些研究并考虑局限性，我们使用LY30≥5%或LY60≥10%或两者的阈值定义本研究中的HFL。同样重要的是承认，未修改TEG在检测人类和犬中轻度至中度纤溶增加方面具有 recognized 局限性。这些局限性可能导致本研究中对高纤溶病例的低估。为提高敏感性，已开发 modified TEG协议，纳入外源性纤溶触发器（即tPA-TEG）。然而，tPA-TEG尚未在猫中验证，且在本研究中不可用。这些发现 emphasize 需要标准化诊断标准和 additional 研究 into 猫特异性纤溶测定。

在我们的调查中，存活出院为74%，且猫中HFL与结果之间无显著关联。先前对人类创伤的研究表明，HFL是早期院内死亡和大量输血的强预测因子。另一项研究