HER2改变肺腺癌一线治疗方案的优化策略与肿瘤免疫微环境标志物探索：一项真实世界研究

　　本文深入探讨了HER2改变晚期肺腺癌患者一线治疗中化疗（C）、化疗联合贝伐珠单抗（BC）、免疫检查点抑制剂（IC）及三者联合（IBC）方案的疗效差异。研究发现IBC方案显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），尤其在PD1+CD8+ T细胞低浸润或CD163+巨噬细胞高浸润人群中获益更显著。研究为个体化治疗提供了基于肿瘤免疫微环境（TIME）的生物标志物指导。

　　

引言

HER2改变是非小细胞肺癌（NSCLC）中一种罕见但明确的致癌驱动因素，包括HER2过表达、扩增和基因突变，发生率分别为7.7%–23%、2%–22%和1%–6.7%。这类改变多见于女性、非吸烟者和腺癌患者，通常预示晚期疾病、中枢神经系统转移和不良生存结局。HER2改变的NSCLC患者中位无进展生存期（mPFS）仅为4.9–5.9个月，中位总生存期（mOS）为9.9–10.7个月。尽管针对HER2的靶向治疗如DS-8201在后线治疗中取得突破，但其一线治疗效益尚未经临床研究验证。因此，HER2改变肺腺癌的一线治疗仍沿用野生型患者的方案，即铂类双药化疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）和/或贝伐珠单抗。然而，这些治疗的疗效远不尽人意。

材料与方法

研究回顾性纳入了2018年6月至2024年5月期间中国四家癌症中心的114例HER2改变晚期NSCLC患者。纳入标准包括病理确诊的NSCLC、IV期疾病、经FISH、NGS或PCR确认的HER2基因改变，以及接受化疗 alone（C）、化疗联合ICIs（IC）、化疗联合贝伐珠单抗（BC）或三者联合（IBC）作为一线治疗。收集的临床病理特征和分子信息包括年龄、性别、吸烟状况、体重指数（BMI）、ECOG评分、转移部位和数量、HER2改变类型、PD-L1表达、治疗方案和持续时间以及不良事件。肿瘤反应和进展依据实体瘤疗效评价标准1.1版进行评估。通过多重免疫荧光（mIF）检测治疗前肿瘤组织中CD4⁺、CD8⁺、FOXP3⁺、GZMB⁺、PD-1⁺、CD68⁺和CD163⁺细胞的比例。统计分析采用SPSS 26.0和GraphPad Prism 8软件。

结果

临床特征

114例患者中，99例为HER2突变，11例为扩增，4例同时存在突变和扩增。12例接受C治疗，41例接受IC，51例接受BC，10例接受IBC。中位年龄60.5岁，43.9%为女性，61.4%为非吸烟者。各组基线特征基本平衡。骨转移比例在BC组较高（62.7%），组间差异显著（p=0.016）。

疗效分析

总客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为21.9%和90.3%。IBC组ORR最高（40%），但四组DCR相当（IBC 100%，C 91.7%，IC 85.4%，BC 92.2%）。联合治疗组较C组显著延长mPFS（7.27 vs. 4.97个月，p=0.0012），mOS有延长趋势（未达到 vs. 31.05个月，p=0.11）。IBC组PFS最长（p=0.0004），OS显著优于C、IC和BC组（p=0.03）。 pairwise比较显示，IBC较IC（mPFS: 16.33 vs. 6.90个月；HR=0.46；p=0.038）和BC（mPFS: 16.33 vs. 7.13个月；HR=0.31；p=0.0004）均显著延长PFS；OS也显著长于IC（HR=0.16；p=0.04）和BC组（HR=0.016；p=0.039）。BC与IC组间PFS（HR=1.1）和OS（HR=0.74）无差异。亚组分析显示，IBC在脑或骨转移患者中较IC延长PFS；在年轻患者、非吸烟者和寡转移患者中较BC延长PFS。PD-L1表达水平在各治疗组均未显示预测价值。

肿瘤免疫微环境与疗效关系

分析显示，PD-L1表达在IC或IBC治疗的反应者（R）与非反应者（NR）间无差异。然而，IC和IBC的R中PD1⁺CD8⁺ T细胞频率显著高于NR；BC的R中CD163⁺ TAM浸润水平更高。依据PD1⁺CD8⁺ T细胞或CD163⁺ TAM中位数将患者分层后发现在PD1⁺CD8⁺ T细胞低浸润患者中，IBC的PFS最长，BC次之，IC最差；而在高浸润患者中，三组PFS相当。在CD163⁺ TAM高浸润患者中，IBC的PFS最长，BC次之，IC最短；低浸润患者中三组无差异。

安全性

C、IC、BC和IBC组的治疗相关不良事件发生率分别为25.0%、31.4%、21.6%和40.0%，组间无显著差异（p=0.461）。胃肠道毒性是C、BC和IBC组最常见的1-2级事件；骨髓抑制是IC组最常见的1-2级事件，也是各组最主要的3-4级事件。IBC组肝毒性发生率（20%）高于IC（2.4%）和BC（2.0%）组。甲状腺毒性仅见于IBC组；肺炎、心脏毒性、低钾血症、静脉血栓和蛋白尿仅见于IC组。总体而言，IBC治疗的安全性可接受。

讨论

本研究首次证实了IBC方案在HER2改变肺腺癌一线治疗中的PFS和OS优势，且该优势在多数亚组中一致，包括脑、骨和寡转移患者，且未显著增加不良反应。机制上，贝伐珠单抗可通过 normalize 肿瘤血管网络，缓解缺氧，增加杀伤性T细胞浸润，减少抑制性免疫细胞招募，诱导树突细胞成熟，极化TAM向M1样表型，从而增强免疫疗效。PD-L1表达未能预测疗效，但PD1⁺CD8⁺ T细胞和CD163⁺ TAM浸润水平与治疗反应相关。PD1⁺CD8⁺ T细胞作为耗竭T细胞的关键标志，CD163⁺ TAM作为M2样巨噬细胞标志，分别预测免疫治疗和抗血管治疗的疗效。基于这些标志物，PD1⁺CD8⁺ T细胞低浸润或CD163⁺ TAM高浸润的患者应优先选择IBC治疗，因为贝伐珠单抗可逆转免疫抑制微环境；而高PD1⁺CD8⁺ T细胞或低CD163⁺ TAM浸润患者可能从IC或BC中获益相当，无需承受IBC的额外毒性和经济负担。

结论

IBC方案作为HER2改变肺腺癌的一线治疗表现出最优疗效，且在多数亚组中一致。PD1⁺CD8⁺ T细胞低浸润或CD163⁺巨噬细胞高浸润的患者从IBC治疗中获益更多。本研究为优化HER2改变肺腺癌一线治疗提供了临床证据和基于肿瘤免疫微环境的生物标志物指导。