荷兰首项全国性Wilms肿瘤幸存者队列研究：骨密度异常与骨折的流行状况及决定因素分析

　　本研究首次在荷兰全国性Wilms肿瘤（WT）幸存者队列中系统评估了骨矿物质密度（BMD）受损和骨折的流行率及决定因素。研究发现，接受≥4种药物化疗或腹部放疗（>30 Gy）的幸存者BMD受损风险显著增高（OR分别达2.76和4.84），骨折标准化发生率（SIR）女性达5.38，男性为2.34。结果提示需对特定治疗暴露人群开展长期骨健康监测。

　　

1 引言

Wilms肿瘤（WT）占儿童肾脏肿瘤的75%–80%，近年生存率已达90%，但远期后遗症值得关注。既往缺乏对WT幸存者肌肉骨骼后遗症的研究，尤其缺乏全国性、非选择性队列中骨密度异常和骨折的系统评估。本研究旨在填补这一空白，为制定监测策略和干预措施提供依据。

2 方法

2.1 研究对象

本研究纳入荷兰儿童癌症幸存者研究（DCCSS-LATER）队列中1963–2002年确诊的WT幸存者，年龄18–45岁，确诊后生存≥5年。研究经伦理委员会批准，所有参与者签署知情同意。

2.2 骨矿物质密度评估

采用双能X线吸收测定法（DXA）测量腰椎（BMD_LS）、全身（BMD_TB)和髋部（BMD_TH)骨密度。低BMD定义为Z值≤?1，极低BMD为Z值≤?2。排除扫描区域有内固定物的患者。

2.3 骨折评估

通过问卷收集确诊5年后的骨折史，包括骨折次数、部位和时间。分为任何骨折、长骨骨折和脆性骨折（椎体、髋部或四肢轻微外伤所致）。

2.4 潜在决定因素

从医疗记录中提取人口学、疾病和治疗相关数据。门诊收集身高体重、DXA扫描和血液样本（检测TSH、FT4、25OHD、维生素B12、叶酸、同型半胱氨酸）。问卷涵盖生活方式因素（饮食、药物、运动）。治疗方案按VA（长春新碱/放线菌素D）、VAD（VA+蒽环类药物）和≥4种药物（含异环磷酰胺、依托泊苷等）分类。

2.5 统计分析

采用描述性统计和单变量逻辑回归分析BMD受损和骨折的相关因素。骨折标准化发生率（SIR）与瑞典人群数据比较。因事件数少未进行多变量分析。

3 结果

3.1 患者特征

共233例WT幸存者参与（中位年龄32.1岁，中位随访27.8年）。58.7%为女性，97.4%接受化疗（51.1% VA, 33.9% VAD, 12.9% ≥4种药物），37.3%接受腹部放疗（平均剂量23.34 Gy）。

3.2 BMD受损流行率

26.6%幸存者存在至少一处低BMD（腰椎19.8%，全身15.1%，髋部12.3%）。VA、VAD和≥4药物组低BMD率分别为19.1%、29.6%和45.8%。腹部放疗组为30.6%。极低BMD发生率为5.2%。

3.3 骨折流行率

31.7%幸存者报告至少一次骨折，长骨骨折21.7%，脆性骨折16.3%。女性SIR达5.38，男性为2.34。VA、VAD和≥4药物组骨折率分别为34.3%、24.7%和40.0%。

3.4 BMD受损的决定因素

≥4种药物治疗（OR 2.76, 95% CI 1.13–6.70）、体重过低（OR 10.78, 95% CI 1.21–96.10）与低BMD显著相关，超重/肥胖则呈保护性（OR 0.35）。腹部放疗>30 Gy与腰椎低BMD显著相关（OR 4.84, 95% CI 1.06–22.2）。生活方式因素如吸烟、低钙摄入等未显示显著关联。

3.5 骨折的决定因素

腰椎低BMD与任何骨折风险呈中度关联（OR 2.12）。既往吸烟是唯一显著因素（OR 2.33）。肾功能降低（eGFR <90）也增加骨折风险，但未达显著性。

4 讨论

本研究首次揭示强化治疗（≥4种药物或高剂量放疗）的WT幸存者骨健康风险显著增高，其BMD受损率甚至超过50岁以上绝经女性人群。多柔比星和异环磷酰胺的骨毒性、放疗对骨质量的损害以及治疗相关的性腺功能减退均为潜在机制。骨折风险增高尤其体现在女性群体，提示需关注激素保护作用。尽管样本量限制多变量分析，但结果支持对特定治疗暴露人群实施DXA筛查的必要性。国际协作组已尝试降低治疗强度，本研究为未来预防策略提供依据。

作者贡献

多位作者共同完成研究设计、数据收集、分析和论文撰写。国际合作团队确保数据的全面性和可靠性。

致谢

感谢幸存者、医护人员和数据管理员的贡献。研究获儿童抗癌基金会支持。