转移性三阴性乳腺癌真实世界治疗模式与生存结局：免疫治疗对比抗血管生成治疗联合化疗的疗效与安全性分析

　　本研究回顾性分析130例转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者数据，比较化疗联合免疫治疗（抗PD-1单抗）与化疗联合抗血管生成治疗（贝伐珠单抗）的疗效与安全性。结果显示，免疫治疗组中位无进展生存期（PFS）显著延长（5.9 vs 3.0个月，HR=0.42, p<0.0001），客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）更高，且安全性可控。研究表明，免疫治疗联合化疗应为转移性TNBC优先选择。

　　

引言

乳腺癌是威胁女性健康的首要恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌病例的15%–20%，预后较差。约33.9%的早期TNBC患者在疾病过程中会出现肿瘤复发或转移，这一比例显著高于其他分子亚型。目前国内外权威指南和专家共识推荐化疗或化疗联合其他靶向治疗（如免疫治疗或抗血管生成药物）作为晚期TNBC的一线治疗选择。多项临床研究显示，化疗联合免疫治疗或抗血管生成治疗相比单纯化疗具有更优疗效，但直接比较这两种联合方案疗效与安全性的临床证据有限。

材料与方法

研究设计与人群

本研究纳入2018年10月至2024年6月期间本院诊断为转移性TNBC的所有患者。诊断基于病理学确认，定义为雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阴性或近阴性表达（1%–10%），人表皮生长因子受体2（HER2）阴性或低表达。患者接受化疗联合抗PD-1单抗（包括帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗和卡瑞利珠单抗）或贝伐珠单抗治疗。最近随访日期为2024年9月1日。

评估

疗效评估采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版。治疗期间每两个周期（6–8周）通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）进行疗效评价。次要终点包括研究者确认的客观缓解率（ORR），定义为所有治疗患者中获得完全或部分缓解的比例；临床获益率（CBR）定义为治疗后获得完全缓解、部分缓解或稳定疾病持续超过六个月的患者比例。所有影像学评估均由本院同一肿瘤学家团队审核，以确保一致性和最小化评估偏倚。

所有不良事件（AE）均记录 throughout the study。治疗 emergent adverse events 根据常见不良事件评价标准（CTCAE 5.0版）进行分级，并按照监管活动医学词典（MedDRA 27.0版）进行分类。

统计分析

主要终点是无进展生存期（PFS），定义为从开始研究治疗到客观肿瘤进展或死亡的时间，未进展或未死亡患者在最后一次随访时截尾。生存曲线采用Kaplan–Meier法生成，组间比较采用log-rank检验。卡方检验用于分析治疗组间ORR和CBR的差异。风险比及其95%置信区间采用分层Cox比例风险模型在亚组分析中计算。安全性分析比较两种治疗方案的安全性数据，排除因回顾性数据而缺失AE记录的患者。

结果

患者

2018年10月至2024年6月期间，根据本研究纳入和排除标准，共纳入130例转移性TNBC患者。中位年龄47.5岁（范围：22–69），所有参与者均为女性。其中60例接受化疗联合抗PD-1单抗，70例接受化疗联合贝伐珠单抗。具体化疗方案由研究者根据临床情况选择，包括紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和艾立布林等。抗PD-1单抗组中同时使用紫杉烷类的比例较高（51.6%, 31/60），而贝伐珠单抗组为27.1%（19/70）。既往紫杉烷类暴露情况相当，抗PD-1单抗组85.0%（51/60）和贝伐珠单抗组92.9%（65/70）的患者曾接受紫杉烷类治疗。抗PD-1单抗组34例（56.7%）和贝伐珠单抗组49例（70.0%）存在内脏转移。患者在一线至三线治疗中接受这些疗法，治疗线数在组间略有差异，符合真实世界临床实践。除当前治疗线外，基线特征总体平衡。

疗效

截至最后一次随访，抗PD-1单抗组50例患者（83.3%）和贝伐珠单抗组65例患者（92.9%）达到终点。化疗联合抗PD-1单抗组中位PFS为5.9个月（95% CI: 4.3–8.7），化疗联合贝伐珠单抗组为3.0个月（95% CI: 2.2–4.7）（p < 0.0001）。化疗联合抗PD-1单抗组疾病进展或死亡的风险比为0.42（95% CI: 0.28–0.62; p < 0.0001）。基于各种临床因素（包括年龄、PD-1表达状态、HER2表达状态、既往是否接受紫杉烷类治疗、肿瘤异质性、是否存在内脏转移、治疗阶段（初诊为IV期、无病生存期（DFS）≤12个月、DFS>12个月）和当前治疗线）的亚组分析一致显示，化疗联合抗PD-1单抗在PFS方面优于化疗联合贝伐珠单抗。

在所有亚组中，包括所有年龄患者、HER2低表达或缺失患者、有无内脏转移患者以及接受一线或后续治疗患者，化疗联合抗PD-1单抗均显示出更优疗效。在联合阳性评分（CPS）≥1和未进行CPS检测的患者中，化疗联合抗PD-1单抗显著优于化疗联合贝伐珠单抗。本研究大多数患者既往接受过紫杉烷类治疗，在该亚组中，化疗联合抗PD-1单抗的疗效优于贝伐珠单抗组。但研究中有14例患者未接受过紫杉烷类治疗。所有纳入患者中约22%初诊时并非TNBC，凸显了肿瘤复发和转移时间的异质性，这与既往肿瘤异质性研究一致。考虑到肿瘤异质性，亚组分析表明化疗联合抗PD-1单抗的益处在复发和转移期间保持三阴性状态的患者中尤为明显。此外，趋势表明DFS持续时间≥12个月的患者从化疗联合抗PD-1单抗中获益显著。

抗PD-1单抗组和贝伐珠单抗组的完全缓解（CR）率分别为11.7%和1.4%；部分缓解（PR）率分别为43.3%和25.7%；疾病稳定（SD）率分别为30.0%和32.9%。抗PD-1单抗组的ORR和CBR显著高于贝伐珠单抗组。ORR为55.0%对比27.1%（p = 0.001），CBR为43.3%对比22.9%（p = 0.013）。

安全性与不良事件

安全性评估人群包括119例接受至少一次治疗剂量的患者，其中化疗联合抗PD-1单抗组56例，化疗联合贝伐珠单抗组63例。两组任何级别AE的总发生率相当，抗PD-1组为96.5%（54/56），贝伐珠单抗组为95.3%（60/63）。最常见的任何级别治疗相关AE是贫血（39.3% vs. 27.0%）、白细胞减少（58.9% vs. 47.6%）、恶心呕吐（12.8% vs. 11.8%）、肝功能异常（42.9% vs. 25.4%）以及周围神经炎或手足综合征（50.0% vs. 42.9%）。抗PD-1单抗组17.9%（10/56）的患者和贝伐珠单抗组9.5%（6/63）的患者发生3-4级不良反应，血液学毒性——特别是白细胞减少和血小板减少——是最常见的严重事件。

因AE终止治疗方面，抗PD-1单抗组两名患者（3.3%）停止治疗：一例因免疫相关性肝炎，另一例因免疫相关性脑炎。贝伐珠单抗组一例患者（1.4%）因出血并发症停止治疗。在继续接受抗PD-1免疫治疗的患者（n = 58）中，数例观察到免疫相关不良事件（irAE）。这些包括九例患者的内分泌紊乱（七例甲状腺功能障碍和两例下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制）和两例患者的心律失常。重要的是，研究期间未检测到意外的安全信号或新的免疫相关毒性。

讨论

这项基于我们真实世界临床实践的研究，比较了化疗联合抗PD-1单抗与化疗联合贝伐珠单抗在转移性TNBC患者中的疗效和安全性。众所周知，直接比较这两种治疗方案疗效和安全性的临床证据有限。我们的研究结果提出了几个令人鼓舞的意义。首先，抗PD-1单抗组患者的PFS长于贝伐珠单抗组，ORR和CBR也有所改善。其次，亚组分析一致显示与总体研究人群相似的结果。此外，我们的研究证实，除免疫治疗或抗血管生成治疗特有的AE外，抗PD-1单抗组的AE总发生率与贝伐珠单抗组相当。

我们的结果表明，在转移性TNBC患者中，化疗联合抗PD-1单抗相比化疗联合贝伐珠单抗显著改善了PFS。这一改善也体现在ORR和CBR上。大量研究表明，化疗联合抗PD-1单抗或贝伐珠单抗在晚期乳腺癌一线治疗中产生显著结果，为进一步研究奠定了坚实基础。然而，在真实世界临床实践中，并非所有转移性TNBC患者都在一线接受化疗为基础的联合治疗， due to differences in drug availability and physician treatment philosophies。此外，先前的临床研究纳入的是一线治疗中的所有分子亚型患者，而非专门关注转移性TNBC患者。鉴于这一临床研究背景和我们的真实世界临床观察，我们设计了本研究。Keynote-355研究表明，在转移性TNBC且联合阳性评分（CPS）≥10的患者中，化疗联合抗PD-1单抗作为一线治疗相比单纯化疗显著提高了PFS和总生存期（OS）。此外，Torchlight研究显示，对于CPS≥1的转移性TNBC患者，化疗联合抗PD-1单抗导致PFS和OS延长，95%的参与者将该治疗作为一线治疗。E2100、AVADO和RIBBON-1研究的结果表明，联合贝伐珠单抗相比单纯化疗在PFS方面有统计学意义的改善，尤其是在三阴性亚组中。然而，这些研究的OS分析表明该联合治疗并未改善总生存期。文献回顾表明，先前评估化疗联合贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的临床试验纳入了各种分子亚型的患者，TNBC患者约占参与者的20%–25%。亚组分析证明，化疗联合贝伐珠单抗为TNBC患者的PFS带来了显著益处。然而，这些研究中缺乏OS益处很可能归因于其他分子亚型的患者通常可以获得更多的内分泌或靶向治疗。先前的研究表明，与单纯化疗相比，化疗联合免疫治疗可能为二线及以后治疗阶段的TNBC患者提供临床益处。在转移性TNBC的治疗中，所有参与患者的安全性状况仍然良好。本研究中观察到的免疫检查点抑制剂的AE与既往临床研究中报告的已知风险一致，未发现新的安全问题。这些发现强化了将抗PD-1免疫检查点阻断疗法纳入化疗治疗转移性TNBC的临床价值。

作为一项研究化疗联合抗PD-1单抗或贝伐珠单抗治疗转移性TNBC疗效的真实世界研究，本研究有几个局限性。这些包括其来自单中心数据库的回顾性 nature、小样本量以及缺乏随机化，这造成了不可避免的选择偏倚风险。该研究还受到非标准化化疗方案的限制。在此真实世界背景下，研究者根据临床判断和患者病史选择化疗。这种变异性是一个固有的混杂因素，可能影响对疗效和毒性结果的解释。另一个限制与我们的亚组分析有关，我们承认治疗线和内脏转移的存在等混杂因素可能影响结果。未使用倾向评分匹配（PSM）来调整这些不平衡。这一决定是故意的，因为将PSM应用于有限样本量（n = 130）会带来显著降低统计效能的风险，并可能导致过度匹配。相反，为了解决这个问题，我们进行了分层单变量Cox分析。这些分析一致证明了免疫治疗 across critical subgroups 的PFS益处，支持了主要分析，并显示无显著异质性（所有交互作用p > 0.05）。

尽管存在这些方法学挑战，研究结果仍然稳健，支持优先考虑基于免疫治疗的方案用于晚期转移性三阴性乳腺癌（TNBC）。未来的研究将专注于几个关键领域：（1）评估治疗顺序的影响，特别是免疫治疗相对于抗血管生成治疗的时机，对总生存期的影响；（2）识别预测性生物标志物以优化患者选择并个性化治疗策略；（3）表征驱动对联合疗法不同反应的患者群体内在异质性。这些优先事项将为更大规模前瞻性试验的设计提供信息，并促进开发用于转移性TNBC长期结局的 refined algorithms and predictive models。

结论

在转移性三阴性乳腺癌患者的治疗中，化疗联合免疫治疗是首选方案，与化疗联合抗血管生成治疗相比，提供显著的生存益处，同时总体不良反应可控。因此，化疗联合免疫治疗应优先用于转移性三阴性乳腺癌的治疗。