荷兰病理实验室HER2-low乳腺癌诊断差异研究揭示抗体选择与判读对T-DXd治疗资格的重大影响

　　为解决HER2-low乳腺癌诊断中因抗体类型和判读差异影响T-DXd治疗资格选择的问题，研究人员开展全国性多中心研究，发现不同实验室HER2-low检出率差异显著（33.4%-94.5%），即使使用相同抗体仍存较大变异，强调标准化HER2检测对精准治疗的重要性。

　　

随着抗体药物偶联物(ADC)的突破性进展，HER2-low乳腺癌已成为肿瘤治疗领域的新焦点。Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)在DESTINY-Breast04和06临床试验中显著改善HER2-low和HER2-ultralow转移性乳腺癌患者的生存结局，促使FDA和EMA先后批准其用于临床治疗。然而，HER2-low的判定完全依赖免疫组化(IHC)检测中HER2蛋白的低水平表达（IHC 1+或2+且ISH无扩增），不同抗体克隆及其检测系统的敏感性差异可能直接影响患者的治疗资格选择。

目前国际指南存在分歧：FDA推荐使用VENTANA 4B5抗体进行HER2-low检测，而EMA未强制规定特定抗体。先前研究显示，HercepTest系列抗体（克隆DG44和A0485）与PATHWAY 4B5在HER2-low检出率方面存在显著差异，但各研究结论相互矛盾。这种诊断不一致性在真实世界实践中可能造成患者误分类，从而影响治疗机会。为此，荷兰研究团队开展全国性研究，系统分析不同病理实验室间HER2-low诊断的变异情况。

研究人员利用荷兰国家病理数据库(Palga)，收集2013-2024年间88,713例原发性乳腺癌患者的103,505个肿瘤样本数据，其中94,934例具有明确HER2状态。通过问卷调查34家病理实验室的HER2检测方案（包括抗体克隆、检测平台和染色协议），比较不同抗体类型下的HER2-low检出率差异，并分析同一抗体组内的实验室间变异。

研究结果显示，在非扩增病例中，HER2-low总体比例为56.7%，但各实验室间差异惊人（33.4%-94.5%）。自2022年以来，HER2-low检出率呈现逐渐上升趋势，从稳定约60%升至2024年的67.8%，反映临床对HER2-low类别日益增长的关注。

抗体类型分析显示，A0485克隆检出率最高（71.5%），其次为DG44（66.7%）、SP3（60.1%）和4B5系列（Ultraview 59.1%，Optiview 57.0%）。最令人惊讶的是，即使使用相同抗体和检测系统，实验室间仍存在巨大差异：4B5/Ultraview组为40.5%-80.4%，4B5/Optiview组为37.3%-68.4%，DG44组为40.6%-95.4%，A0485组为62.3%-94.7%，SP3组为31.6%-78.6%。

这些发现表明，HER2-low诊断变异不仅源于抗体选择，更与病理医师的判读差异密切相关。即使采用标准化协议的4B5抗体组（全部使用Ventana Benchmark Ultra平台并遵循制造商协议），仍出现40个百分点的极差，凸显主观判读在HER2-low分类中的关键影响。

研究结论强调，荷兰病理实验室间存在显著的HER2-low诊断变异，这种差异可能直接影响患者接受T-DXd治疗的资格。变异来源包括抗体克隆选择、检测系统差异以及病理医师判读不一致等多重因素。研究结果呼吁进一步标准化HER2检测和评分流程，可能需引入客观定量方法（如数字化病理或蛋白定量检测）来减少主观判读变异，确保HER2-low乳腺癌患者能够公平获得精准治疗机会。

该研究发表于《Virchows Archiv》，为全球首个基于全国性真实世界数据的HER2-low诊断变异研究，为国际指南的完善和实验室质控标准的制定提供了重要证据。随着ADC药物在HER2-low乳腺癌治疗中的广泛应用，诊断一致性将成为影响治疗公平性和疗效的关键因素，需要病理学界、制药企业和监管机构共同推动检测标准化进程。