综述：打破缺氧屏障：供氧纳米材料用于增强T细胞介导的肿瘤免疫治疗

　　本综述系统探讨了肿瘤微环境（TME）中缺氧如何抑制T细胞功能并导致免疫逃逸，并重点介绍了新兴的供氧纳米材料（OSNs）在逆转缺氧、重塑免疫抑制微环境以及增强多种免疫疗法（如免疫检查点阻断ICIs、CAR-T细胞疗法）疗效方面的巨大潜力。文章深入剖析了缺氧诱导因子（HIFs）、腺苷通路（A2AR）及转化生长因子-β1（TGF-β1）等关键机制，为开发下一代联合免疫治疗策略提供了重要见解。

　　

2. 缺氧在肿瘤微环境（TME）与免疫逃逸中的作用

肿瘤微环境是一个高度动态且复杂的生态系统，其中缺氧（低氧分压）是驱动肿瘤侵袭性和免疫逃逸的核心特征。缺氧源于肿瘤快速生长与异常血管化导致的氧供需失衡，它通过激活缺氧诱导因子（HIF-1α和HIF-2α） profoundly改变肿瘤生物学行为。HIFs驱动血管内皮生长因子（VEGF）上调促进血管生成，但新形成的血管通常异常且功能失调，无法缓解缺氧，反而形成恶性循环。缺氧还促使肿瘤细胞代谢重编程，从氧化磷酸化转向糖酵解（Warburg效应），导致乳酸积累和细胞外基质（ECM）酸化，创造一个损害免疫细胞功能的 hostile 环境。

2.1. 缺氧对免疫细胞功能的抑制

缺氧是TME中免疫抑制的主要驱动因素。细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）等效应免疫细胞的功能严重依赖氧气，以维持其代谢、增殖和效应功能。缺氧条件通过破坏趋化因子梯度（如CXCL9, CXCL10）和下调粘附分子（如ICAM-1, VCAM-1）来抑制T细胞向肿瘤的浸润。此外，缺氧驱动免疫抑制性细胞如调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集和激活，进一步削弱抗肿瘤免疫反应。缺氧还损害树突状细胞（DCs）的成熟和抗原呈递功能，并极化巨噬细胞向M2样表型（肿瘤相关巨噬细胞，TAMs）发展，其分泌VEGF和免疫抑制性细胞因子，强化了TME的免疫抑制特性。

缺氧诱导的免疫抑制的一个关键介质是转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达升高。缺氧稳定HIF-1α，进而直接或间接促进TGF-β1的转录和激活。这种强效的免疫抑制细胞因子通过多种机制建立强大的抗肿瘤免疫屏障：它驱动初始CD4⁺ T细胞分化为FoxP3⁺ Tregs；直接抑制CTLs功能，削弱关键效应分子如颗粒酶B和穿孔素的表达；并抑制细胞溶解蛋白和干扰素-γ（IFN-γ）的产生。因此，缺氧-HIF-TGF-β轴构成了TME促进免疫耐受和肿瘤逃逸的核心机制。

2.2. 细胞对缺氧的适应机制

肿瘤和免疫细胞都通过HIFs介导的适应性反应来应对缺氧。在肿瘤细胞中，HIF-1α和HIF-2α的激活促进向糖酵解的代谢重编程，通过VEGF上调增强血管生成，并通过整合素和基质金属蛋白酶（MMPs）促进细胞粘附和侵袭。浸润缺氧TME的免疫细胞也采用HIF介导的适应机制。例如，树突状细胞和巨噬细胞上调HIF-1α以增强糖酵解代谢，在低氧条件下维持功能。

肿瘤经常利用这些通路进行免疫逃逸。一个关键策略是积累免疫抑制代谢物，如L-犬尿氨酸，这是一种由肿瘤和基质细胞中表达的吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）产生的色氨酸衍生物。L-犬尿氨酸通过促进Treg分化和抑制CTL活性来抑制T细胞功能。此外，肿瘤细胞通过过表达葡萄糖转运蛋白（如GLUT1）表现出增强的葡萄糖摄取，导致TME中葡萄糖剥夺。这种代谢竞争使浸润的T细胞挨饿，损害了其效应功能和增殖所必需的糖酵解代谢。

2.3. T细胞浸润与应答受损

T细胞浸润到肿瘤中是有效抗肿瘤免疫的关键决定因素，但缺氧对其 trafficking 和功能构成了重大障碍。淋巴细胞主动避免进入严重缺氧区域，这是一个由缺氧诱导的免疫抑制通路介导的主动过程。细胞外腺苷的积累是一个关键的化学屏障，它抑制CTLs的迁移和功能。腺苷的产生在缺氧条件下通过HIF-1α依赖性上调CD73和CD39而 dramatically 增强。

趋化因子梯度也受到缺氧的破坏。关键吸引CTLs的趋化因子CXCL9和CXCL10在缺氧条件下被抑制。缺氧还降低T细胞上趋化因子受体的表达，进一步损害其向肿瘤迁移的能力。缺氧诱导的异常血管系统也阻碍T细胞浸润。肿瘤血管通常缺乏适当的内皮连接和粘附分子，这些对于T细胞从血管外渗到肿瘤组织是必不可少的。这些血管异常为T细胞 trafficking 创造了物理屏障。

2.4. HIFs在免疫抑制中的作用

HIFs是缺氧反应的主要调节因子，在介导缺氧的免疫抑制效应中起核心作用。在T细胞中，HIF-1α通过促进代谢重编程来减弱细胞毒性活性。HIF-1α还上调肿瘤细胞上的免疫检查点分子，如程序性死亡配体1（PD-L1），直接抑制T细胞活性。

HIFs还有助于TME中免疫抑制群体的维持和扩张。例如，HIF-1α通过上调FoxP3（Treg活性的关键转录因子）来增强Tregs的稳定性和功能。HIF-1α还促进MDSCs的募集和激活，其通过精氨酸酶-1活性和活性氧（ROS）的产生抑制T细胞反应。在巨噬细胞中，HIFs驱动其向M2样表型极化，这与组织重塑和免疫抑制有关。

除了众所周知的缺氧-PD-L1轴，另一个关键的免疫检查点VISTA（V域免疫球蛋白抑制因子T细胞激活）已被确定为HIF-1α的直接转录靶点。VISTA主要在TME中的髓系细胞和T细胞亚群上表达，作为T细胞激活和增殖的强效负调节因子。在缺氧条件下，HIF-1α直接与VSIR基因（编码VISTA）启动子区域的缺氧反应元件（HREs）结合，导致其转录上调。这种HIF-1α驱动的VISTA表达代表了免疫抑制性TME被进一步放大的一个基本机制。

此外，HIF-1α在建立TME中强效的缺氧-腺苷能通路中起关键作用。它直接促进肿瘤和基质细胞表面外切核苷酸酶CD39和CD73的转录。这些酶催化细胞外ATP依次水解为腺苷，导致这种免疫抑制代谢物在缺氧区域积累。A2A腺苷受体信号作为炎症和组织损伤的一般负调节因子，提供了一种保护组织免受过度免疫反应的生理机制。肿瘤利用这种保护机制进行免疫逃逸。因此，HIF-1α-CD39/CD73-A2AR轴构成了缺氧TME中一个关键的免疫抑制回路。

3. OSNs：概述

供氧纳米材料（OSNs）的发展为癌症治疗带来了显著进步，特别是在克服与肿瘤缺氧相关的挑战方面。OSNs被设计用于通过在TME内输送或产生氧气来缓解缺氧，创造一个更有利于治疗干预的环境。

3.1. 定义与类型

OSNs是纳米级系统，旨在通过直接输送氧气或原位产生氧气来缓解TME中的缺氧。几种类型的纳米材料已经被开发出来，每种都采用独特的策略来应对缺氧。

全氟化碳（PFC）基材料利用PFCs卓越的携氧能力。PFCs化学惰性，能高效溶解和运输氧气，通常被配制成具有表面活性剂涂层的纳米颗粒或封装在脂质体内以增强稳定性并延长在血液中的循环时间。

过氧化氢酶负载的纳米颗粒使用过氧化氢酶酶将过氧化氢（H₂O₂）转化为氧气和水。肿瘤通常因其改变的代谢而表现出高水平的H₂O₂。过氧化氢酶负载的纳米颗粒利用TME的这一独特特征局部产生氧气，无需外部氧气源即可缓解缺氧。

血红蛋白模拟系统被设计来复制天然血红蛋白的氧结合和运输功能。工程化的血红蛋白模拟纳米颗粒可以可逆地结合氧气并在缺氧条件下释放它。通常应用保护性涂层以提高稳定性，最大限度地减少免疫识别并延长循环时间。

金属有机框架（MOFs）是由与有机配体配位的金属离子组成的多孔晶体材料。MOFs可以封装和释放氧分子，或作为催化剂从内源性H₂O₂产生氧气。它们的可调结构和 high 表面积使其在氧气输送应用中特别 versatile。

另一种新兴策略涉及光敏剂集成的纳米材料，其在光照射下释放氧气或产生活性氧（ROS）。这些材料在光动力疗法（PDT）中特别有用，其中光激活增强肿瘤氧合和ROS产生，放大抗肿瘤效果。

3.2. 作用机制

OSNs的作用机制取决于其直接输送氧气或通过生化反应产生氧气的能力。这些过程依赖于靶向肿瘤输送、可控氧气释放以及与TME独特特征的相互作用。

直接氧气输送是PFC基系统和血红蛋白模拟纳米颗粒采用的主要机制。这些材料在血液中溶解或结合氧分子，并选择性地在缺氧肿瘤区域释放它们。这种方法有效恢复氧气水平，减轻缺氧的不利影响。

相比之下，氧气生成涉及TME内的化学反应以原位产生氧气。过氧化氢酶负载的纳米颗粒和某些MOFs利用肿瘤中升高的H₂O₂水平，催化其分解为氧气和水。这不仅缓解了缺氧，还减少了氧化应激。

这些纳米材料的一个关键方面是它们的生物降解和安全性。大多数OSNs由生物相容性和可生物降解的成分构成，如天然聚合物、脂质和蛋白质。这确保了材料在完成其治疗功能后分解成无毒副产物。对于金属基系统，如MOFs，用生物相容性涂层进行表面修饰可以最大限度地降低毒性并促进从体内安全清除。

为了增强特异性，OSNs通常 incorporate 靶向输送机制。这些可能包括识别肿瘤特异性标志物的配体或在TME酸性条件下激活的pH敏感涂层。在某些情况下，外部刺激如光、超声波或磁场用于在肿瘤部位触发氧气释放，减少脱靶效应。

3.3. OSNs的比较分析

各种OSNs的不同组成和作用机制赋予它们独特的优势和局限性，使其 differentially 适用于特定的治疗环境。

PFC基纳米材料主要通过氧气的物理溶解和输送来 function。它们的关键优势包括高携氧能力、化学惰性和生物相容性，以及可调的表面化学用于功能化。然而，它们的被动氧气释放可能缺乏时空控制，并且存在在网状内皮系统（RES）器官（如肝和脾）中长期滞留的潜在风险。它们的功效也 inherently 依赖于足够的全身氧合。因此，PFCs理想地部署在具有相对良好灌注区域的中度缺氧肿瘤中，通常作为增强氧依赖性疗法（如放疗）的佐剂或用于实时氧合成像。

相比之下，过氧化氢酶负载或催化纳米材料通过内源性H₂O₂的催化分解原位产生氧气。这种自供应机制，不依赖于外部氧气源，是一个显著优势，因为它同时通过消耗H₂O₂减少氧化应激并提供高催化效率。它们的主要局限性在于其对高度可变且 often 异质的瘤内H₂O₂水平的依赖性。额外的挑战包括确保酶在生物条件下的稳定性和防止泄漏，以及 foreign 酶的潜在免疫原性。这些系统特别适合治疗以高H₂O₂产生为特征的肿瘤，如高代谢或发炎的肿瘤，并且是与诱导ROS的疗法结合的理想选择。

血红蛋白模拟纳米材料通过氧气的可逆结合和释放来操作，模拟天然血红蛋白。它们的仿生性质允许高亲和力氧结合和由如pH或缺氧等因素触发的刺激响应释放的潜力。与这些系统相关的主要挑战包括铁诱导的氧化毒性和ROS产生的风险、潜在的免疫原性，以及需要复杂的涂层以防止过早氧化成无功能的高铁血红蛋白。这些材料最好应用于在深度缺氧肿瘤核心内需要持续和可控氧气释放的场景。

最后，MOFs可以储存/释放氧气或从H₂O₂催化产生氧气。它们无与伦比的优势包括用于大氧气有效载荷的极高表面积和孔隙率、高度可调的结构和功能，以及整合多种治疗剂（如药物、光敏剂）用于联合治疗的能力。然而，它们的局限性涉及金属离子在降解时潜在的毒性、在生理条件下 regarding 稳定性的挑战，以及合成和 scale-up 的复杂性。MOFs理想地定位为 versatile、多功能的治疗诊断平台，用于精确的、刺激响应的输送，以及需要氧气输送与成像或其他治疗模式结合的应用。

3.4. 在癌症免疫治疗中的优势

OSNs通过解决缺氧在TME中的免疫抑制效应，在癌症免疫治疗中具有变革性潜力。它们使肿瘤再氧化的能力提供了几个增强免疫疗法疗效的关键优势。

一个关键好处是恢复T细胞功能。缺氧通过破坏其代谢、增殖和细胞因子 production 来抑制CTLs。通过再氧化TME，OSNs可以逆转这些效应，使T细胞恢复其效应功能并 mount 强大的抗肿瘤反应。

另一个主要优势是增强T细胞浸润。缺氧通过破坏趋化因子梯度和下调肿瘤血管系统上的粘附分子来损害T细胞向肿瘤的募集。通过缓解缺氧诱导的血管异常，OSNs恢复趋化因子信号并使CTLs更有效地浸润肿瘤。

OSNs还显示出与免疫检查点抑制剂的显著协同作用。检查点阻断疗法，如抗PD-1和抗CTLA-4抗体，旨在重振 exhausted T细胞。然而，它们的疗效在缺氧肿瘤中 often 由于T细胞浸润和激活不足而受限。通过再氧化TME，OSNs增强T细胞活性并改善对检查点抑制剂的反应。

此外，这些纳米材料有助于减少TME中的免疫抑制细胞群体。缺氧促进Tregs和MDSCs的积累，它们抑制抗肿瘤免疫。OSNs通过减少这些群体来 reprogram TME，创造一个更有利于免疫激活的环境。

最后，OSNs实现改进的联合疗法。例如，将这些材料与PDT整合增强ROS产生，放大肿瘤细胞死亡和免疫激活。类似地，将OSNs与过继性T细胞疗法或癌症疫苗配对可增强整体抗肿瘤免疫，提供一种多方面的癌症治疗方法。

4. OSNs与T淋巴细胞的相互作用

OSNs是一类创新的治疗剂，旨在缓解TME中的缺氧。它们与T淋巴细胞的相互作用尤为关键，因为T细胞是有效抗肿瘤免疫的核心。缺氧不仅损害T细胞功能，还 foster 一个 hostile 环境，限制T细胞的募集、存活和活性。OSNs通过直接增强T细胞和间接重塑TME以恢复免疫平衡来解决这些挑战。

4.1. 对T细胞功能的直接影响

T细胞，特别是CTLs，是抗肿瘤免疫的重要组成部分。然而，它们的功能 heavily 依赖于氧气的可用性，这在缺氧的TME中 severely 受限。OSNs通过解决缺氧诱导的代谢和功能损伤直接增强T细胞功能。

通过OSNs对TME的再氧化显著改善T细胞的细胞毒性活性和增殖。在缺氧条件下，CTLs表现出产生和释放细胞毒性分子（如穿孔素和颗粒酶）的能力 reduced，这些对于肿瘤细胞消除是必不可少的。通过恢复氧气水平，OSNs使CTLs能够维持这些效应功能，导致更有效的肿瘤根除。此外，T细胞增殖——一个对于扩大肿瘤特异性淋巴细胞池至关重要的过程——在再氧化条件下显著增强。氧气是支持线粒体中氧化磷酸化所必需的，这是为快速分裂的T细胞提供能量需求的关键途径。通过供应维持这一代谢过程所需的氧气，OSNs进一步促进TME中T细胞群体的扩张。

T细胞代谢是其功能的关键决定因素，因为 distinct 代谢途径支持T细胞激活和效应反应的不同阶段。缺氧迫使T细胞依赖糖酵解而不是氧化磷酸化，导致能量产生和效应分子合成减少。通过供应氧气，OSNs有助于恢复代谢稳态，使T细胞能够转回氧化磷酸化。这种代谢重编程不仅促进ATP生产，还促进ROS的产生，这对于有效的T细胞信号传导和细胞毒性活性是必要的。

此外，OSNs介导的再氧化增强关键细胞因子如IFN-γ的表达，其在抗肿瘤免疫中起关键作用。缺氧通过抑制转录因子如STAT1和T-bet来抑制IFN-γ产生。通过缓解缺氧，OSNs恢复这些因子的转录活性，促进细胞因子分泌并加强T细胞介导的免疫反应。

OSNs介导的再氧化的影响可能延伸到脂肪酸氧化（FAO），这是一个对于记忆T细胞的长期持久性和功能至关重要的代谢途径。记忆T细胞亚群，特别是中央记忆T（Tcm）细胞， heavily 依赖FAO来满足其生物能量和生物合成需求，这支持它们的寿命和 upon 抗原再次暴露时的快速 recall。缺氧已知会抑制FAO，因为该途径需要高效的OXPHOS并且在缺氧条件下不受青睐。通过恢复氧气可用性，OSNs可能 thereby 促进T细胞中向 increased FAO capacity 的代谢转变。这种转变可能 potentially 增强再氧化的TME内记忆T细胞群体的产生和存活。记忆表型的 bolstering 是OSNs的一个关键但 often 被忽视的潜在好处，因为它可能有助于持久的抗肿瘤免疫并降低复发风险。

4.2. 通过TME调节的间接效应

缺氧的TME表现出多种免疫抑制特征，阻碍T细胞募集、存活和功能。OSNs通过重塑TME对T细胞施加间接效应，创造更有利于有效抗肿瘤免疫的条件。这些效应包括调节趋化因子梯度、正常化血管系统和抑制免疫抑制因子。

T细胞向肿瘤的浸润受趋化因子梯度 governing，这些梯度引导免疫细胞到其靶位置。缺氧通过下调趋化因子如CXCL9和CXCL10来破坏这些梯度，这两者对于募集CTLs都是必不可少的。OSNs通过缓解缺氧诱导的趋化因子产生抑制来帮助恢复这些趋化因子梯度。这种再氧化增强基质和免疫细胞分泌趋化因子， thereby 促进T细胞向肿瘤部位的募集。

此外，OSNs可以 normalize 缺氧引起的异常肿瘤血管系统。缺氧环境中的肿瘤血管通常是 leaky、 disorganized，并且缺乏粘附分子如ICAM-1和VCAM-1，这些对于T细胞外渗是必要的。通过向TME输送氧气，OSNs促进血管正常化，改善内皮细胞功能并恢复粘附分子的表达。这种血管重塑增强T细胞向肿瘤的浸润，增加渗透到肿瘤核心的效应细胞数量。

缺氧 foster 免疫抑制细胞（如Tregs和MDSCs）的积累，它们抑制T细胞活性。它还上调免疫检查点分子（如PD-L1）的表达，这些抑制T细胞功能。OSNs通过再氧化TME来抵消这些效应， thereby 减少免疫抑制因子的普遍存在和活性。例如，OSNs通过调节趋化因子如CCL22（介导Treg向肿瘤部位的 trafficking）的表达来减少Tregs的募集和稳定性。它们还抑制巨噬细胞向M2样表型的极化，这与免疫抑制有关。通过改善氧合，OSNs减少M2巨噬细胞产生IL-10和TGF-β，将平衡转向更具免疫刺激性的TME。

此外，OSNs通过减少肿瘤和基质细胞上PD-L1的表达来增强免疫检查点抑制剂的疗效。缺氧通过稳定HIFs上调PD-L1表达。通过缓解缺氧，OSNs抑制HIF活性，导致PD-L1水平降低并改善T细胞介导的细胞毒性。

缺氧的TME以增加的酸性和氧化应激为特征，两者都损害T细胞功能。酸性条件抑制TCR信号传导和细胞因子产生，而 excessive ROS水平诱导T细胞凋亡。OSNs通过再氧化TME和减少乳酸（无氧代谢的副产物）的积累来缓解这些条件。这种生理pH水平的恢复改善TCR信号传导和细胞因子分泌，使T细胞能够在TME中维持其功能。

OSNs不仅改善T细胞功能，还增强各种免疫治疗方法的疗效。例如，免疫检查点抑制剂，如抗PD-1和抗CTLA-4抗体，依赖于TME中功能性T细胞的存在。通过缓解缺氧，再氧化TME并增加T细胞浸润，OSNs放大这些检查点抑制剂的治疗效果。类似地，过继性T细胞疗法，如CAR-T细胞疗法，受益于OSNs提供的改进的T细胞活性。

OSNs与先进免疫疗法之间的协同作用正在从概念走向临床现实，有几个开创性的例子强调了共同设计策略的潜力。在CAR-T细胞疗法领域，正在努力 engineering “下一代”构建体，这些构建体 inherently 更能抵抗抑制性TME。例如，工程化过表达过氧化氢酶（CAT-CAR-T细胞）的CAR-T细胞代表了生物氧生成和细胞疗法的直接融合，旨在自我调节其 immediate 缺氧微环境并在实体瘤中维持效力。这种创新的CAR设计与 externally 施用的OSNs相结合可以提供一种多层次的方法来克服缺氧。

类似地，在癌症疫苗中，纳米技术平台被共同设计用于双重抗原和氧气输送。一个 exemplary 策略涉及使用纳米级nMOFs，其不仅作为氧气储库，还作为肿瘤新抗原或免疫刺激剂的载体，创造一种强效的原位疫苗，在再氧化的生态位中启动并维持T细胞反应。

5. 利用OSNs增强肿瘤T细胞浸润

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），特别是CTLs，在针对癌症的免疫反应中起核心作用。它们浸润到肿瘤中对于免疫介导的肿瘤 destruction 是必不可少的，并且 often 与 favorable 临床结果相关。然而，TME中的缺氧对T细胞 trafficking 和募集构成了重大障碍。OSNs提供了一种有前景的策略，通过再氧化TME、恢复趋化因子梯度和正常化肿瘤血管系统以促进T细胞浸润来克服这些障碍。

5.1. T细胞 trafficking 与募集的机制

T细胞向肿瘤的浸润是一个多步骤过程，依赖于精确的趋化因子梯度、功能性粘附分子和有效的血管通透性。缺氧通过创造一个损害T细胞 trafficking 的 hostile 环境来破坏这些过程。OSNs通过恢复TME内关键的分子和正常化结构组件来解决这些挑战。

趋化因子是小的信号蛋白，它们创建梯度以引导T细胞到特定组织，包括肿瘤。在健康的免疫反应中，趋化因子如CXCL9、CXCL10和CXCL11与CTLs上的CXCR3受体结合，指导它们向肿瘤部位迁移。然而，缺氧抑制肿瘤细胞和基质细胞中这些趋化因子的表达，有效破坏T细胞募集所需的趋化因子梯度。缺氧下趋化因子产生的抑制 largely 由HIFs介导。HIF-1α和HIF-2α是在缺氧条件下激活的关键转录因子，下调趋化因子表达并促进免疫抑制分子（如VEGF和TGF-β）的分泌，进一步抑制T细胞募集。因此，TME缺乏吸引T细胞所需的信号，从而限制其浸润。

除了趋化因子梯度，T细胞浸润还需要功能性粘附分子，如ICAM-1和VCAM-1，它们介导T细胞与内皮的附着。缺氧诱导的肿瘤血管系统异常减少这些粘附分子的表达，损害T细胞从血管外渗到肿瘤组织的能力。缺氧TME中的肿瘤血管在结构上也有缺陷， characterized by 过度渗漏、 disorganization 和 poor 灌注。这些血管异常为T细胞 trafficking 创造物理屏障，进一步限制其进入肿瘤内部。

OSNs通过再氧化TME和恢复T细胞 trafficking 所需的分子和结构组件，在解决上述挑战中起关键作用。通过向肿瘤的缺氧区域输送或产生氧气，OSNs缓解HIFs的效应， thereby 上调趋化因子如CXCL9和CXCL10的表达。这种趋化因子梯度的恢复促进CTLs向肿瘤部位的募集。此外，OSNs促进肿瘤血管系统的正常化，改善其结构和功能。氧合促进内皮细胞上粘附分子如ICAM-1和VCAM-1的表达，实现T细胞与肿瘤血管系统之间的有效相互作用。负载VEGF抑制剂或抗血管生成分子等药剂的纳米材料进一步有助于血管重塑，创造一个更有组织且灌注的血管系统，支持T细胞外渗。

一些OSNs被设计为主动与免疫细胞或内皮细胞相互作用以增强其功能。例如，与靶向配体或抗体结合的纳米材料可以选择性地结合免疫细胞受体，放大其募集和滞留 in the tumor。其他 incorporate 释放细胞因子或生长因子的 payloads，进一步刺激T细胞迁移和浸润。

5.2. 临床前研究示例

来自临床前和临床研究的大量证据表明，OSNs可以显著增强T细胞向肿瘤的浸润。这些研究强调了OSNs在克服缺氧诱导障碍和提高癌症免疫治疗疗效方面的潜力。

一项使用过氧化氢酶负载纳米颗粒的研究证明了它们将H₂O₂分解为氧气的能力，缓解了TME中的缺氧。再氧化导致CXCL9和CXCL10产量增加，从而增强CTL浸润。在黑色素瘤的小鼠模型中，用过氧化氢酶负载纳米颗粒处理的肿瘤与未处理的对照组相比，表现出显著更高的T细胞浸润水平，导致肿瘤生长减少。

PFC基纳米颗粒已被证明可以直接向缺氧肿瘤输送氧气，恢复氧气水平并正常化血管系统。在乳腺癌模型中，用PFC纳米颗粒治疗增加了内皮细胞上粘附分子的表达，并改善了T细胞外渗。PFC纳米颗粒与免疫检查点抑制剂的组合进一步放大了T细胞介导的肿瘤 destruction。

血红蛋白基纳米材料旨在在TME中运输和释放氧气，在增强T细胞浸润方面显示出有希望的结果。在结直肠癌的小鼠模型中，血红蛋白模拟纳米颗粒通过恢复趋化因子梯度和减少免疫抑制细胞因子水平增加了T细胞向肿瘤的募集。纳米颗粒还与PD-1阻断疗法协同作用，提高了治疗小鼠的总体存活率。

设计用于释放氧气和抑制HIF活性的MOFs在促进缺氧肿瘤中的T细胞浸润方面 demonstrated 疗效。在临床前肺癌模型中，MOFs治疗增加了TILs的密度，并改善了对过继性T细胞疗法的反应。该研究还强调了MOFs减少Tregs积累的能力，进一步增强了抗肿瘤免疫。

5.3. 临床研究示例

早期临床试验已开始探索氧气生成纳米材料与检查点抑制剂联合使用。在一项试验中，过氧化氢酶负载纳米颗粒联合抗PD-1疗法治疗晚期黑色素瘤，与抗PD-1单药治疗相比，导致增强的T细胞浸润和提高的总体缓解率。

评估PFC纳米颗粒在缺氧相关癌症（如头颈部鳞状细胞癌）患者中的临床研究已显示出有希望的结果。用PFC纳米颗粒处理的肿瘤表现出缺氧减少、TIL密度增加以及对放射疗法和免疫疗法的敏感性增强。

血红蛋白基和聚合物纳米材料已在若干临床环境中评估安全性和有效性。这些研究证实了它们向肿瘤有效输送氧气、改善血管功能以及增强T细胞募集而无显著毒性的能力。

6. 增强肿瘤中的T细胞反应

有效的抗肿瘤免疫取决于T细胞在TME内的功能和