综述：用于制备固体脂质纳米粒的先进微流控技术：创新与生物医学应用

　　本综述系统阐述了微流控技术在固体脂质纳米粒（SLNs）制备中的突破性进展，重点分析了其在药物递送、化妆品和诊断领域的应用潜力。文章对比了传统方法（如高压均质法、溶剂乳化蒸发法）的局限性，突出了微流控技术在控制粒径分布（PDI<0.2）、提高包封效率（>90%）及实现连续化生产方面的核心优势，并探讨了人工智能（AI）与机器学习（ML）在优化合成参数和推动工业化转化中的重要作用。

　　

1. 引言

固体脂质纳米粒（SLNs）是一种由固态脂质核心和表面活性剂稳定的纳米级药物递送系统，能够同时负载亲水性和疏水性药物。其粒径范围通常在50–500 nm之间，具有良好的生物相容性、可控释放特性和较高的药物保护能力。然而，传统制备方法如高压均质法、超声乳化法和溶剂蒸发法存在粒径分布宽、批次间差异大、有机溶剂残留及难以规模化等问题。微流控技术通过精确控制微通道内的流体动力学和混合参数，为SLNs的制备提供了全新的解决方案。

2. SLNs的制备方法

2.1. 传统方法

传统方法可分为高能机械法（如热高压均质法、冷高压均质法、超声处理）和基于乳液与溶剂操作的方法（如微乳液法、双乳液法、溶剂乳化蒸发法及超临界流体技术）。热高压均质法虽可规模化，但不适用于热敏感药物；冷高压均质法虽能保护药物，但粒径较大且分布宽；超声法则易导致金属污染和颗粒聚集。溶剂法虽操作简单，但存在残留溶剂风险。这些方法共同面临的核心问题是难以精确控制颗粒尺寸、形态及批次一致性。

2.2. 微流控方法

2.2.1. 微流控合成基础

微流控技术通过在微米尺度通道中操纵流体，利用层流、扩散主导的混合及高通量表面效应，实现纳米颗粒的精准合成。系统通常分为连续流和分段流两种模式，其中混合效率受通道几何形状、流速和流体性质显著影响。

2.2.2. 微流控制备SLNs

微流控平台通过将脂质相（如十六烷基棕榈酸酯溶于乙醇）与含水表面活性剂相（如Poloxamer 188水溶液）以特定流速比（FRR）和总流速（TFR）注入芯片，通过纳米沉淀和自组装形成单分散SLNs。关键参数包括总流速（TFR）、流速比（FRR）、温度控制和混合时间。例如，提高TFR可增强混合效率，减小粒径；而FRR则直接影响溶剂稀释速度和颗粒成核过程。

2.2.3. 关键参数

微流控制备中的核心参数包括：

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  流体动力学参数：TFR和FRR决定混合效率和颗粒尺寸；

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  设备几何形状：例如交错人字形混合器（SHM）通过混沌对流增强混合；

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  温度与压力：温度影响脂质溶解度和结晶行为，压力调节流速；

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  配方组成：脂质浓度、药物负载量和表面活性剂类型直接影响包封效率和颗粒稳定性。

2.3. 微流控设备工程

2.3.1. 材料与制造方法

常用芯片材料包括聚二甲基硅氧烷（PDMS）、玻璃和热塑性塑料。PDMS成本低、易加工，但易吸附药物分子且不耐有机溶剂；玻璃具有化学惰性和高透明度，适用于精密反应；热塑性塑料（如PMMA、COC）则平衡了加工性能与化学稳定性。制造技术涵盖光刻、软光刻、热压印、注射成型和3D打印等。

2.3.2. 集成温控系统

温度控制对维持脂质熔融状态至关重要。研究通过集成薄膜加热器、水浴循环或红外加热等方式，使系统温度保持在脂质熔点以上（如60–70°C），防止通道堵塞并确保颗粒均匀形成。例如，采用玻璃毛细管芯片和外部加热机制，可制备出粒径约121 nm、PDI为0.11的高稳定性SLNs。

2.4. 合成后处理与微观表征

合成后的SLNs粗分散液需经纯化（如切向流过滤）和冻干处理，以去除溶剂并提高长期稳定性。表征手段包括动态光散射（DLS）分析粒径分布，透射电镜（TEM）和扫描电镜（SEM）观察形态，原子力显微镜（AFM）测量表面拓扑结构，以及冷冻电镜（Cryo-TEM）解析 hydrated状态下的内部结构。例如，负载溶菌酶的SLNs显示出独特的“龟壳状”表面结构，其形态受脂质组成和药物性质共同影响。

3. 微流控混合器设计与案例研究

微流控混合器设计多样，主要包括：

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  流体动力聚焦混合器（HFF）：通过鞘流聚焦实现扩散混合，适用于制备小尺寸、单分散颗粒；

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  交错人字形混合器（SHM）：通过周期性涡流产生混沌对流，混合效率高，可精准调控粒径在20–150 nm范围内；

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  T型与Y型结混合器：结构简单，依赖扩散混合，适用于高通量制备；

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  振荡器与挡板混合器：利用振荡流或分流重组机制增强混合，适合处理高粘度流体。

案例研究表明，微流控制备的SLNs在包封效率、药物释放曲线和生物学性能方面显著优于传统方法。例如，采用SHM芯片制备的紫杉醇负载SLNs包封效率达54%，且在人血清中呈现酶触发释放特性；而脑源性神经营养因子（BDNF）负载SLNs则显示出改善的神经炎症抑制效果。

4. 生物医学应用

4.1. 靶向药物递送

SLNs通过增强渗透与滞留（EPR）效应实现被动靶向，或通过表面修饰抗体、多肽等配体实现主动靶向。在肿瘤治疗中，SLNs可有效递送紫杉醇、多西他赛等疏水药物，减少系统毒性并提高疗效。例如，iRGD肽修饰的SLNs能特异性靶向肿瘤血管整合素，增强细胞摄取和肿瘤穿透能力。在脑部疾病治疗中，SLNs可穿越血脑屏障，递送如地唑氧等药物用于弗里德赖希共济失调的治疗。

4.2. 药用化妆品应用

SLNs在化妆品中用于递送抗氧化剂（如维生素C、E）、保湿剂（如透明质酸）和紫外线过滤器（如氧化锌），通过形成闭塞层增强皮肤水合作用，并通过毛囊途径提高活性成分的渗透性。微流控技术可精确控制颗粒尺寸（100–500 nm），优化皮肤渗透和保留效果，用于抗衰老、防晒和生发产品。

4.3. 性能对比：微流控vs.传统SLNs

微流控制备的SLNs在粒径均一性（PDI<0.2）、包封效率（>70%）、药物释放可控性和生物相容性方面均优于传统方法。例如，微流控法制备的溶菌酶-SLNs粒径为158 nm，包封效率70.15%，而传统方法分别为180 nm和53.58%。此外，微流控SLNs在体外和体内模型中展现出更高的治疗效能和更一致的药代动力学特征。

5. AI/ML整合与复杂制剂开发

人工智能（AI）和机器学习（ML）正被用于优化微流控合成参数、预测颗粒特性并加速配方筛选。例如，支持向量机（SVM）和人工神经网络（ANN）可通过分析历史数据预测粒径和包封效率，实现自主优化流程。集成过程分析技术（PAT）和AI的闭环控制系统有望在符合GMP要求的规模化生产中实现实时质量保证。

6. 工业化转化与规模化考量

微流控技术的规模化需解决温控一致性、流体路径设计、泵送精度和防止交叉污染等问题。采用正位移泵、无菌一次性芯片及在线粒径监测技术可提高批次间一致性。案例表明，如辉瑞-BioNTech的mRNA-LNPs生产已成功实现微流控技术的工业化应用，月产量达1亿剂。

7. 结论与展望

微流控技术为SLNs制备提供了革命性的平台，实现了对颗粒特性的精准控制、高通量生产和良好的批次间重复性。未来发展方向包括AI/ML驱动的自主合成系统、标准化GMP协议、以及复杂多功能制剂（如多药共递送和基因治疗载体）的开发。通过解决规模化生产和监管挑战，微流控-SLNs有望成为下一代纳米医药的核心技术。