综述：通过放射增敏策略改善胰腺癌的放射治疗

　　本综述系统探讨了提升胰腺癌（PDAC）放疗疗效的创新策略，涵盖利用化疗药物（如吉西他滨、5-FU）、靶向DNA损伤修复（DDR）通路关键蛋白（如ATM、ATR、DNA-PK、PARP）、新型纳米粒子（如金纳米粒子、AGuIX、NBTXR3）以及免疫检查点抑制剂（ICI）等多种放射增敏方法，旨在克服PDAC的放射抵抗性并改善患者预后。

　　

利用化疗作为放射增敏剂

在探索克服胰腺癌（PDAC）放射抵抗性的多种方法中，放疗（RT）与化疗（CT）的联合研究最为广泛。抗代谢药物如吉西他滨或5-FU的同步使用被证明能增强细胞的放射敏感性，这主要归因于其对细胞周期S期的影响。5-FU治疗抑制胸苷酸合成酶，导致脱氧胸苷三磷酸（dTTP）减少，最终抑制DNA合成并使细胞积聚在S早期。而吉西他滨则通过抑制核糖核苷酸还原酶介导细胞在S期的积聚，导致脱氧腺苷三磷酸（dATP）耗竭并诱导DNA复制错误。脱氧核苷酸池的失衡可导致DNA错配，包括单碱基替换、插入或缺失。这些DNA错配的存在和持续被认为是吉西他滨和5-FU引发放射增敏的损伤之一。错配修复（MMR）蛋白MLH1的状态以及更广泛的MMR缺陷状态被发现与这两种抗代谢物的放射增敏作用相关。尽管在体外和体内确定了上述放射增敏机制，但放化疗（CRT）在PDAC患者中的结果仍不尽相同，当前指南仍建议限制CRT在胰腺癌治疗中的应用。

通过靶向DDR实现放射增敏

RT的治疗效果在于其通过诱导双链断裂（DSB）或单链断裂（SSB）产生致死性DNA损伤。修复DNA损伤的主要DDR通路是同源重组修复（HRR）和非同源末端连接（NHEJ）。受损细胞协调利用DDR通路和细胞周期检查点来阻止带有DNA缺陷的细胞增殖。细胞的放射敏感性最终取决于其修复DNA损伤的能力。因此，削弱DNA修复机制可能是一个有前景的放射增敏治疗选择。

靶向ATR/ATM

DNA损伤由γH2AX、Mre11-RAD50-NSB1（MRN）复合物、复制蛋白A（RPA）、ATRIP、53BP1、MDC1和Ku70/80蛋白等传感器识别。这些传感器通过招募和激活丝氨酸-苏氨酸激酶共济失调毛细血管扩张突变（ATM）、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关（ATR）以及DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）来触发DDR。SSB和DSB的存在分别导致ATR/检查点激酶1（Chk1）和ATM-检查点激酶2（Chk2）信号通路的激活。这些蛋白介导的下游信号涉及许多其他蛋白，最终导致DNA修复。作为DDR和细胞周期的关键介质，ATR和ATM蛋白被认为是改善RT结果的潜在靶点。

ATR抑制剂VE-821和其类似物VE-822（效力更强）在临床前研究中显示出对胰腺癌细胞的放射增敏作用，能显著破坏ATR信号，抑制其下游蛋白Chk1的磷酸化，减少细胞周期检查点的维持，伴随RT诱导的G2检查点的消除，并增加持续性DNA损伤（γH2AX foci持续存在）。此外，HRR通路减弱（Rad51 foci减少）。VE-822还能增强肿瘤对基于吉西他滨的RT的敏感性，且在PDAC细胞和异种移植模型中有效，但对正常细胞无影响，为PDAC的RT治疗提供了一个有希望的途径。一些ATR抑制剂如ceralasertib（AZD6738）和camonsertib（RP-3500）正在与RT联合进行早期临床试验。

靶向ATM是另一个有前景的方向。临床前研究表明，ATM抑制通过抑制下游效应物（如p53、H2AX和Chk2）的磷酸化实现放射增敏。ATM抑制剂AZD1390在脑肿瘤和乳腺癌中枢神经系统转移模型中显示出有效的放射增敏作用，目前正在与立体定向体部放疗（SBRT）联合进行早期临床试验。新型化合物XRD-0394被设计为同时靶向ATM和DNA-PK激酶，临床前研究显示了其与IR联合在多种模型（包括胰腺癌细胞）中的强大疗效，目前正在进行I期临床试验。

靶向DNA-PK

DNA-PK是NHEJ过程的主要蛋白之一。抑制这些蛋白已被证明会加剧CT和RT诱导的DNA损伤。Peposertib（M3814）是一种强效、选择性的DNA-PK抑制剂，在包括胰腺癌在内的各种癌症临床前模型中与RT联合进行了探索。Peposertib和RT的组合可减少肿瘤生长，增加抗肿瘤免疫，并增加对抗程序性死亡配体1（PD-L1）疗法的敏感性。初步临床数据显示peposertib安全性良好，但报告其抗肿瘤疗效的研究结果目前尚无定论。两项近期研究因剂量限制性毒性而提前终止。尽管联合治疗显示出可接受的耐受性，但在另一项涉及晚期实体瘤患者的I期研究中显示出有限的抗肿瘤活性。研究表明，DNA-PK抑制仍然是增强抗癌治疗的一个有希望的途径，但需要进一步研究来确定peposertib与其他疗法联合的潜力。目前，多项临床试验正在进行中，包括peposertib与低分割RT联合用于LAPC患者的I/II期临床试验。另一种强效选择性DNA-PK抑制剂AZD7648在临床前显示出有希望的效果，能增强IR和多柔比星以及PARP抑制剂奥拉帕利的疗效，并可通过增强DNA损伤和促进免疫介导的肿瘤控制来增加IR后的细胞死亡。

靶向细胞周期效应物

其他放射增敏策略探索了靶向DDR通路的下游效应物。Chk1和Chk2是良好的候选靶点，因为它们分别是ATR和ATM的主要底物，并且是通过促进细胞周期阻滞和DDR来响应IR的关键参与者。检查点激酶抑制剂在胰腺癌治疗中的潜力已在临床前研究中进行了调查。AZD7762（靶向Chk1和Chk2）和选择性Chk1抑制剂MK8776均通过抑制HRR通路显示出对吉西他滨和辐射的增敏作用。此外，AZD7762与PARP抑制剂奥拉帕利联合可增强胰腺癌细胞的放射敏感性，尤其是在p53蛋白缺陷的细胞中。尽管这些临床前数据令人鼓舞，但这两种化合物在与并发CT的临床评估中均未显示疗效，且AZD7762的研究因心脏毒性和多种不良反应而终止。目前没有针对Chk1或Chk2的分子与RT联合用于PDAC的临床试验。

Wee1

酪氨酸激酶Wee1是ATR/Chk1轴的另一个下游效应物，通过在触发G2/M阻滞和阻止进入有丝分裂以允许DNA修复方面发挥关键作用来调节对DNA损伤的细胞反应。因此，Wee1抑制可能是增强RT反应的一个有希望的靶点。此外，据推测，携带TP53突变的肿瘤细胞可能对Wee1抑制更敏感，这是由于G1检查点（p53改变）和G2检查点（Wee1抑制后丧失）的联合丧失。鉴于TP53是PDAC中最常突变的基因之一，靶向Wee1是治疗胰腺癌的一种有希望的方法。

小分子Wee1抑制剂adavosertib（AZD1775）在各种临床前模型（包括胰腺癌）中显示出对IR和CT的增敏作用。AZD1775对Wee1的抑制导致胰腺癌细胞中IR诱导的G2检查点的消除。然而，研究表明，细胞对吉西他滨和辐射组合的增敏 specifically 与HRR的抑制相关。 indeed，细胞的增敏 specifically 与γH2AX foci的持续存在和RAD51 foci形成的抑制相关。此外，只有具有野生型BRCA2（HRR proficient）的细胞被Wee1抑制增敏，而BRCA2突变的细胞没有表现出这种反应。Adavosertib在一项I期临床剂量递增试验中与吉西他滨和放疗（52.5 Gy，25次）联合用于先前未经治疗的LAPC患者中进行了评估。该治疗组合耐受性良好，局部和全身疾病控制均得到改善，总生存期（OS）为21.7个月，无进展生存期（PFS）为9.4个月，这些结果远高于历史数据中接受IR和吉西他滨治疗组合的具有相似特征患者的 outcomes。作者得出结论，这种治疗策略值得进一步研究。然而，目前没有其他评估adavosertib用于PDAC的临床试验。

另一种可能有益的方法是同时抑制Wee1和PARP。AZD1775和奥拉帕利的组合在PDAC的体外和体内显示出协同效应，与任一药物单独使用相比具有更大的放射增敏作用。联合抑制通过抑制HRR和消除G2检查点实现放射增敏。在肿瘤异种移植模型中，两种疗法的组合与单独放疗相比导致肿瘤倍增时间延迟和肿瘤消退。值得注意的是，奥拉帕利单独给药在该研究中并未增强放射敏感性。

靶向PARP

PARP1是一种在DDR中起重要作用的核酶。它主要通过碱基切除修复（BER）机制参与SSB的修复，但也可参与其他损伤（如DSB）的修复。PARP1抑制在HRR缺陷细胞中的潜力已得到广泛证明，其中PARP1抑制阻止SSB修复，最终导致其转化为DSB。这些DNA损伤无法通过HRR修复，由更容易出错的NHEJ通路处理，最终导致细胞死亡。PARP抑制剂通过两种 distinct 机制运作：首先，通过抑制PARP1的催化活性，从而阻止PARP1自身和其他蛋白质的PARylation；其次，通过将PARP1捕获在DNA上，从而阻止其从DNA损伤位点释放。在HRR缺陷的情况下，PARP抑制的治疗益处可以通过与DNA损伤剂（如IR）联合来实现。鉴于其在IR诱导的DNA损伤中的快速招募，PARP1抑制可能是增强RT反应的一个有希望的策略。

PARP抑制剂veliparib（ABT-888）作为PDAC的放射增敏剂进行了研究。veliparib的初步临床前评估表明，其能够显著增强HRR proficient的MiaPaCa-2细胞系PDAC模型的放射敏感性，在体外和体内均如此，导致体内肿瘤生长的显著抑制和OS的显著改善。此外，作者发现PAR蛋白水平与肿瘤凋亡水平相关，表明PAR水平可作为预测性生物标志物。基于这些令人鼓舞的结果，一项I期临床试验启动，研究veliparib与RT和吉西他滨联合用于LAPC患者的潜力。治疗组合安全且耐受性良好。此外，该研究的次要终点包括评估疗效以及表征PAR、DDR和肿瘤突变负荷（TMB）的改变。所有患者的中位OS为14.6个月，与当代采用CT优先方法的研究相比，这是一个有利的结果。值得注意的是，DDR改变患者的 outcomes 更好，中位OS为19个月，而DDR完整患者为14个月。尽管试验未证明PAR、TMB或微卫星不稳定性（MSI）水平与 outcomes 之间存在显著关联，但DDR蛋白PARP3和RBX1表达的改变与OS显著相关。这些结果值得在后续II期研究中验证。然而，目前没有正在进行的探索veliparib和RT联合用于PDAC患者的临床试验。

鉴于PARP抑制剂奥拉帕利自2019年起已被FDA批准用于具有BRCA1/2基因种系突变的转移性PDAC患者，探索其作为PDAC放射增敏剂的潜力尤为重要。一项体内研究使用了两种患者来源的胰腺癌异种移植模型：一种具有BRCA2基因野生型状态，另一种显示突变形式。两种模型均接受单次12 Gy的IR单独照射、单独奥拉帕利治疗7天，或奥拉帕利预处理7天后接受单次12 Gy的IR照射。奥拉帕利给药未产生放射增敏效果。虽然IR单独导致肿瘤生长减少，但奥拉帕利预处理在任一PDAC异种移植模型中均未增强这种减少。这些发现与之前的观察结果一致，表明PARP抑制剂（尤其是奥拉帕利）的最大放射增敏效果可能需要包含另一种抑制剂来抑制DDR。

例如，通过施用Chk1抑制剂AZD7762抑制HRR已显示能协同增强奥拉帕利的效果，并诱导p53缺陷的胰腺肿瘤细胞的显著放射增敏。这些治疗的组合通过消除G2检查点和抑制HRR实现放射增敏，导致未修复的致死性DNA损伤积累。此外，另一项研究也观察到奥拉帕利与ATR抑制剂AZD6738和IR联合对HRR-proficient和HRR-deficient胰腺癌细胞的协同放射增敏作用。作者证明，HRR-deficient细胞对低浓度奥拉帕利（抑制PARP1催化活性）敏感。相比之下，HRR-proficient细胞的增敏需要更高浓度的奥拉帕利（能够诱导PARP1在DNA上的 trapping）。奥拉帕利、IR和AZD6738的组合在体内也显示出有希望的结果，表现出深刻的抗肿瘤效应和最小的毒性。

其他研究证明了奥拉帕利作为放射增敏剂与基于吉西他滨的CRT在PDAC模型中的有效性。奥拉帕利被证明能在体外显著增强基于吉西他滨的放射增敏，导致未修复的DSB增加、G2期阻滞和细胞死亡。此外，它被证明能改善体内的局部控制。值得注意的是，奥拉帕利单独治疗在常规光子治疗后未能使胰腺癌异种移植瘤放射增敏，而在质子治疗后显示出疗效。

奥拉帕利目前正在一项I期试验中与免疫治疗抗PD-L1 durvalumab和RT联合用于LAPC患者中进行评估。该研究旨在确定这些疗法的组合是否能引发抗肿瘤免疫反应并促进肿瘤控制。该试验的基本原理得到了一项先前临床前研究的支持，该研究表明奥拉帕利治疗可以增强辐射诱导的I型干扰素产生，从而激活抗肿瘤免疫反应并使PDAC对抗PD-L1免疫治疗敏感。然而，另一项临床试验研究了PARP抑制剂尼拉帕利作为放射增敏和免疫调节剂的潜力，但结果令人失望。这项II期研究将尼拉帕利与PD-1抑制剂dostarlimab以及RT联合用于转移性PDAC患者。在入组的15名患者中，疾病控制率（DCR）为0，中位PFS为1.6个月，中位OS为3.1个月。治疗组合未达到完全招募所需的扩展标准。

尽管使用DDR抑制剂作为放射增敏剂的临床前证据令人鼓舞，但需要进一步的研究和临床验证来证实其疗效。除了DNA修复的药理学抑制之外，另一种创新方法在于利用能够放大局部剂量沉积和增加肿瘤细胞损伤的物理机制。

利用纳米粒子增强放疗效果

纳米技术是一个新兴领域，在肿瘤学领域，特别是在RT方面具有巨大潜力。RT的放射生物学效应取决于受照射组织内原子和分子的激发和电离。当目标的原子序数（Z）较高时，这些效应更为显著。因此，高原子序数（Z）的纳米粒子，包括金（Z=79）、钆（Z=64）和铪（Z=72），已被探索作为潜在的放射增敏剂。这些材料具有高X射线吸收能力，允许通过在肿瘤组织内沉积更高剂量来局部增强RT疗效，进而放大DNA损伤和细胞死亡。这些放射增强剂的关键益处是它们可以进入肿瘤，并且仅在暴露于IR时在细胞内沉积高能量，允许精确的 on/off 激活。

金纳米粒子

在研究的众多纳米粒子中，金纳米粒子（AuNPs）是在放射增敏背景下研究最广泛的。这些纳米粒子已被证明具有良好的生物相容性，并且可以有效地在肿瘤中积累，同时被排除在健康组织之外。除了其增强剂量沉积的物理能力外，它们还可以通过产生活性氧（ROS）（放大DNA损伤）或加热肿瘤组织来使肿瘤细胞对IR敏感。AuNPs与RT的组合已显示出放射增敏效应，表现为胰腺癌细胞系中DSB损伤显著增加和细胞活力降低，以及携带胰腺肿瘤的小鼠肿瘤尺寸减小。此外，AuNPs已显示出在与已建立的放射增敏化疗药物（包括多西他赛和顺铂）联合时增强RT疗效的潜力。尽管有令人鼓舞的临床前数据，但目前没有临床试验研究AuNPs作为胰腺癌患者的放射增敏剂。

钆基纳米粒子

钆基纳米粒子具有独特的优势，可以同时作为放射增敏剂和MRI造影剂，利用钆的固有特性。AGuIX（通过X射线激活和引导照射）是钆螯合聚硅氧烷基纳米粒子，已在多种癌症模型（包括胰腺癌）上进行了测试。体外实验表明，AGuIX纳米粒子在低能和高能光子照射下对胰腺癌细胞系均能诱导显著的剂量增强。体内，另一种钆基纳米粒子SiGdNP（二氧化硅基钆螯合纳米粒子）在临床RT条件下显示出肿瘤细胞损伤、生长抑制和OS的显著改善。AGuIX纳米粒子目前正在几项针对各种癌症类型的临床试验中作为放射增敏剂进行研究，包括胶质母细胞瘤、脑转移瘤、宫颈癌以及胰腺癌和肺癌。上述临床研究是一项I/II期试验，涉及中心型肺肿瘤和LAPC患者。在I期确定安全剂量水平后，患者将在II期被随机分配接受单独同步调制加速放疗（SMART）或SMART联合AGuIX。该试验的招募目前正在进行中。

氧化铪纳米粒子（NBTXR3）

铪增强RT的潜力已在NBTXR3（一种首创的放射增强剂）中进行了研究。NBTXR3是一种由结晶氧化铪组成的纳米粒子，通过带负电荷的磷酸涂层功能化。临床前研究表明，NBTXR3可以被癌细胞内在化，并在整个RT治疗过程中持续存在于肿瘤中。一旦被IR激活，NBTXR3与单独RT相比，在生存、肿瘤特异性生长延迟和局部控制方面显示出显著优势。这些初步结果表明，NBTXR3是一种用于治疗实体瘤的高度有效的通用放射增强剂，并支持其进入临床研究。在局部晚期肉瘤患者中进行的初始I期研究显示出 favorable 结果后，大量临床试验已经启动，以探索NBTXR3治疗各种癌症的潜力。在正在进行的临床试验中，一项I期试验目前正在研究NBTXR3用于BRPC或LAPC患者。研究设计包括第一天瘤内注射NBTXR3，然后在第15至43天之间进行15次调强放疗（IMRT）（在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下）。该试验中一名LAPC患者的初步病例报告证明了通过内镜局部递送NBTXR3并经RT激活的可行性。在初始随访评估中，胰腺病变在影像学上保持稳定，伴随CA19-9水平下降。此外，患者未表现出任何治疗相关毒性。NBTXR3的临床评估结果备受期待，因为它们有潜力增强RT对无数癌症患者的有效性。

白蛋白纳米粒子

值得注意的是，纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇（nab-paclitaxel）是一种130纳米的白蛋白结合紫杉醇制剂，目前与吉西他滨联合是PDAC管理的标准护理。除了其作为CT剂的价值外，来自胰腺癌模型的临床前数据表明，nab-paclit醇可以作为放射增敏剂并改善RT效果，而不增加正常组织的毒性。此外，已显示传统制剂紫杉醇可以在胰腺癌细胞系中作为放射增敏剂发挥作用。对nab-paclitaxel与并发RT效果的初步临床评估显示了安全且耐受性良好的特征。此外，作者观察到该方案在不可切除和BRPC患者中具有有希望的活性。然而，一项比较并发nab-paclitaxel CRT与标准CRT（基于5-FU或吉西他滨）在不可切除和BRPC患者中的回顾性评价未能证明这种基于纳米粒子的方案的显著益处。尽管nab-paclitaxel已被证明与吉西他滨联合是一种有效的CT剂，但其作为PDAC放射增敏剂的潜力仍不确定。

将RT与免疫治疗相结合

免疫治疗的出现构成了许多癌症治疗模式的转变，近年来显著改善了患者的 outcomes。检查点分子，包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1），通过抑制细胞毒性T细胞功能，使肿瘤细胞能够逃避免疫系统，发挥着关键作用。尽管PDAC中表达PD-L1，但PD-1/PD-L1的抑制未能证明临床疗效。这种现象可归因于胰腺癌基质的高度免疫抑制性质，其特征是低TMB、缺乏CD8⁺ T细胞浸润以及免疫抑制性髓系细胞群的存在。

RT具有发挥免疫调节作用的能力，既作为刺激剂，也作为抑制剂。已经证明，RT通过多种机制刺激CD8⁺ T细胞的招募和激活，包括增加树突状细胞激活和T细胞启动、损伤相关分子模式（DAMPs）的释放以及促死亡信号通路的激活。相反，RT可以发挥免疫抑制作用，这是由调节性T细胞（Tregs）、髓系抑制细胞和免疫抑制细胞因子的浸润所介导的。此外，RT已被显示上调免疫检查点的表达，包括肿瘤浸润CD8+ T细胞上的PD-1。这为联合免疫治疗和RT以实现癌症治疗的互补 outcomes 提供了理论基础。在PDAC中对此联合治疗的初步临床前研究表明，PD-L1阻断在体外不改变放射和化学敏感性。然而，据观察它在体内强烈增强了对高IR剂量（12, 5×3, 和20 Gy）的肿瘤反应。此外，抗PD-L1给药除了使肿瘤对RT敏感外，还改善了对基于吉西他滨的CRT的反应。用RT阻断PD-L1导致髓系细胞浸润减少和瘤内CD8⁺ T细胞浸润增加，同时伴随T细胞激活标志物的上调。此外，抗PD-L1通过阻碍肝脏转移定植显著增强了RT的抗转移效应。尽管在RT和抗PD-L1治疗后观察到相当大的生长延迟，但作者指出一些肿瘤最终会再生。这项研究的结果表明，ICI可能使PDAC放射增敏，从而为临床探索提供了理论基础。

近年来，一些临床研究调查了ICI与RT联合用于PDAC患者。SBRT（8 Gy 1次或25 Gy 5次）与PD-L1抑制剂durvalumab联合，联合或不联合CTLA-4抑制剂tremilimumab，在转移性PDAC中的安全性和有效性已在I期试验中进行了探索。联合治疗在转移性疾病患者中表现出可接受的安全性特征和 modest 的临床活性。此外，安全性和抗肿瘤活性在另一项II期研究中也良好，该研究将SBRT（15 Gy）与nivolumab（抗PD-1）联合，联合或不联合ipilimumab（抗CTLA-4），用于难治性转移性PDAC患者。与单独接受SBRT和nivolumab治疗的组相比，接受SBRT、nivolumab和ipilimumab治疗的患者临床获益率（CBR）和总缓解率（ORR）更高（分别为37.2%和14% 对比 17.1%和2.4%）。一项II期研究证实了在转移性微卫星稳定（MSS）结直肠癌和PDAC患者中，使用nivolumab和ipilimumab双重阻断与常规RT（24 Gy，3次）联合的安全性和中等疗效。对PDAC患者的符合方案分析显示，疾病控制率（DCR）为29%，客观缓解率（ORR）为18%，表明该治疗方案值得进一步研究。

考虑到在转移患者中观察到的有希望的结果，进行了一项II期临床试验，以研究PD-1阻断与并发CRT作为BRPC和LAPC患者术前治疗的疗效。患者接受tislelizumab（抗PD-1）联合吉西他滨和nab-paclitaxel，随后对未发生疾病进展的患者进行同步整合加强（SIB）的SBRT（高剂量区：50 Gy/10次；其余区域：30 Gy/10次）。在重新评估手术可能性后，被认为符合条件的患者接受了手术切除，并接受了包括tislelizumab和CT在内的辅助治疗。结果证明了该方案的安全性和有效性，ORR为60%，R0切除率为90%。1年OS和PFS率分别为72%和64%。此外，研究显示了分析循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化以预测肿瘤反应和生存 outcomes 的价值。这些发现表明，针对PD-1的ICI与新辅助CRT联合代表了对BRPC和LAPC患者进一步研究的一个有希望的途径。另一项试验目前正在进行中，采用类似的方案，将抗PD-1抗体toripalimab与CRT联合用于可能可切除的胰腺癌患者。

另一种策略是将ICI与RT和靶向治疗相结合。一项II期试验比较了SBRT联合抗PD-1 pembrolizumab和MEK抑制剂trametinib与SBRT联合吉西他滨在具有突变KRAS和PD-L1免疫组化染色阳性的胰腺癌术后局部复发患者中的疗效。靶向MEK的基本原理是基于观察到，尽管KRAS是PDAC患者中最普遍的 altered 基因，但靶向它仍然是一个挑战并且 largely 无效。因此， therapeutic 方法被设计用来靶向该通路的主要效应物，如MEK。上述研究显示，接受SBRT加pembrolizumab和trametinib的患者的中位OS和PFS（14.9个月和8.2个月）优于接受SBRT加吉西他滨的患者（12.8个月和5.4个月）。对试验进行了二次分析以确定治疗在患者中的反应。研究表明，具有PD-L1阳性和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）阳性（PD-L1+/TILs+）免疫状态