女性绝经过渡期高密度脂蛋白心脏保护功能恶化：SWAN HDL研究揭示胆固醇外排能力与亚临床血管健康关系的动态演变

　　本研究针对女性绝经过渡期(MT)心血管疾病风险升高但HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)保护作用减弱的现象，通过SWAN HDL辅助研究探讨胆固醇外流能力(CEC)与基于cIMT(颈动脉内膜中层厚度)、cfPWV(颈动脉-股动脉脉搏波传导速度)和CAC(冠状动脉钙化)的复合亚临床血管健康指标的关系。研究发现CEC的保护作用随绝经进程逐渐减弱，在黑人女性中恶化更显著，为绝经后女性CVD风险评估提供了新的生物学见解。

　　

随着女性经历绝经过渡期，心血管疾病风险显著增加，这一现象背后隐藏着复杂的生理变化机制。传统上，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)被视为"好胆固醇"，具有心血管保护作用，但令人困惑的是，女性在绝经过程中虽然HDL-C水平上升，但这种上升并未带来预期的心血管保护效益。这种矛盾现象促使科学家们将研究重点从静态的HDL-C浓度测量转向动态的高密度脂蛋白功能评估，特别是其胆固醇外排能力(CEC)——即HDL从巨噬细胞中促进胆固醇流出的能力，这是唯一经过验证的抗动脉粥样硬化功能检测方法。

尽管大量研究表明CEC与较低的心血管疾病发病风险独立相关，且优于HDL-C的预测价值，但关于CEC在女性绝经过渡期这一关键生命阶段的变化规律及其与血管健康的关系仍知之甚少。女性在此期间经历着血管结构和功能的显著改变，包括颈动脉内膜中层厚度(cIMT)和颈动脉-股动脉脉搏波传导速度(cfPWV)的显著增加，这些变化增加了晚年发生心血管事件的风险。为了解决这一知识空白，由Samar R. El Khoudary领衔的研究团队利用"全国妇女健康研究"(SWAN)的HDL辅助研究数据，深入探讨了CEC与亚临床血管健康指标的关系如何随着绝经进程而变化。

本研究采用了多项关键技术方法：基于SWAN研究的279名中年女性队列(51±2.8岁，68.5%白人)，测量了胆固醇外排能力(CEC)；通过复合亚临床血管健康评分(整合cIMT、cfPWV和CAC>10)评估血管健康状况；使用贝叶斯分层线性混合效应模型分析CEC与时间相对最终月经期(FMP)的交互作用；并探讨了种族亚组的差异。

研究结果

基线特征

研究纳入279名中年女性，平均随访2.2±0.6年。基线时女性年龄中位数为51岁，主要为绝经前/围绝经期(61%)、白人(69%)、从不吸烟(59%)且无经济压力(71%)。与白人女性相比，黑人女性教育程度较低、更少使用绝经激素治疗(MHT)，但吸烟率、经济压力、体重指数(BMI)、血压、胰岛素抵抗(HOMA-IR)更高，更可能使用降脂和降压药物，且表现出更差的亚临床血管健康状况。

复合亚临床血管健康测量

所有个体亚临床血管健康指标与复合测量值呈正相关，其中cfPWV相关性最强( Pearson相关系数=0.77)，其次是cIMT(0.46)和CAC存在(点二列相关=0.36)。

MT期间HDL-CEC与亚临床血管健康复合测量的纵向关联

在未经调整的模型中，HDL-CEC的负系数表明，在FMP时较高的HDL-CEC水平与较低的复合亚临床血管健康测量值相关。时间相对FMP改变了这种关联，交互作用的阳性估计表明，在FMP之前HDL-CEC的保护性关联比FMP时更强，且这种关联在FMP后减弱。经过调整模型后，对交互项推断结果的高度确定性仍然保持(后验概率>0.99)。图示分析显示，HDL-CEC与亚临床测量值之间的预期保护性关联在整个MT期间逐渐减弱，这一趋势在复合评分以及所有三个测量指标中都一致。

种族对MT期间HDL-CEC与亚临床测量值关联的效应修饰

有中等强度证据表明种族、时间相对FMP和HDL-CEC之间存在三向交互作用(未经调整后验概率=0.908，调整后=0.937)，提示HDL-CEC的保护效应在黑种人女性中随时间推移比在白种人女性中减弱更快。图示显示，通常情况下，与白人女性相比，黑人女性在HDL-CEC典型值(平均水平)时具有更高的亚临床血管健康测量值。在两个种族群体中，升高的HDL-CEC在FMP前对亚临床测量值似乎具有保护性关联，但在FMP后则没有，且HDL-CEC效应的变化率在黑种人女性中比在白种人女性中更为明显。

本研究结果表明，CEC这一日益被认为优于HDL-C的心血管疾病风险标志物，在绝经过渡期间功能受损。使用潜在变量作为中年女性绝经过渡期亚临床血管健康的复合测量指标，我们发现较高的CEC与绝经前较好的血管健康复合测量值相关，但这种保护性关联在绝经过渡期间逐渐减弱。这一发现在复合评分的所有组成部分中都一致，包括cIMT、cfPWV和CAC存在。我们的研究还表明，在黑种人女性中，CEC的保护性关联比在白种人女性中减弱得更快。

尽管越来越多的文献表明HDL在绝经过渡期变得功能失调，但确切机制尚不清楚。本研究提示，CEC效率在绝经过渡期的变化可能是一个潜在因素。CEC心脏保护作用随绝经过渡期减弱的原因尚不完全清楚，潜在解释包括HDL亚类在绝经过渡期促进CEC的能力发生变化。虽然大HDL颗粒在FMP前后1至2年内减少，但之后继续增加。大于9.5nm的大HDL颗粒在大型前瞻性研究中与较高的心血管疾病风险相关。大HDL颗粒可能超载，导致这些颗粒功能异常，并可能对CEC产生负面影响。

此外，女性代谢综合征的风险在接近FMP时急剧增加。在大型多种族研究中，CEC受损与代谢综合征相关，且这种关联在女性中更强。代谢综合征可能诱导慢性炎症状态，影响小HDL颗粒功能并损害其抗氧化活性，将这些颗粒从抗炎性转变为促炎性。代谢综合征还可能导致HDL颗粒中甘油三酯含量增加，从而损害HDL介导CEC的能力。

本研究发现在黑人女性中CEC心脏保护作用减弱更快的原因尚不清楚。然而，在该队列先前的工作中，黑人女性比白人女性更早经历动脉僵硬度的显著上升。此外，仅在黑人女性中，C反应蛋白与亚临床血管健康测量值独立相关，表明慢性炎症可能在黑人女性而非白人女性中见到的早期变化中起作用。

通过采取健康生活方式，可能在绝经过渡期恢复CEC功能。SWAN先前的工作表明，在中年早期实现更好的心血管健康(通过AHA生命简单7测量)与女性未来更好的HDL指标谱相关。在中年女性中，较差的BMI状态与较低的抗动脉粥样硬化CEC和HDL颗粒的磷脂含量相关。减肥手术可能通过改变HDL颗粒的蛋白质组和脂质组 cargo 来改善HDL功能。

药物干预也可能改善HDL功能。一些证据显示使用他汀类药物者比未使用者CEC更好。然而，这些研究存在局限性，如使用不同方法测量CEC、缺乏对关键混杂因素的调整，以及未评估CEC改善是否具有临床意义。需要进一步研究确认他汀类药物对CEC的影响，主要是在中年女性中。有趣的是，研究还提示其他非他汀类药物如烟酸和纤维酸盐对CEC有积极作用。

该研究的发现必须放在一些局限性的背景下看待。一个关键限制是缺乏硬临床心血管结局，如主要不良心血管事件、心肌梗死、卒中或心血管死亡率。虽然亚临床测量值是经过验证的动脉粥样硬化替代标志物，并已显示能预测未来心血管事件，但它们不能完全捕捉向临床疾病的转变。需要未来研究证实观察到的绝经后HDL功能转变是否转化为明显心血管疾病风险增加。样本量相对较小——尤其是在黑人女性中。虽然我们在各测量值中仍发现一致结果支持我们发现的有效性，但观察到的绝经状态、HDL-CEC和种族之间的三向交互作用应谨慎解读，并视为假设生成。需要未来在更大、更多样化人群中的研究来证实这些发现。SWAN HDL代表来自两个地点的白人和黑人女性，她们积极参与了SWAN多次访问，可能引入选择偏倚。此外，本研究结果可能缺乏对其他种族和族裔群体女性(如亚裔和西班牙裔女性)的普遍性。尽管SWAN收集了全面的协变量，但仍存在残余混杂的可能性。