达雷妥尤单抗治疗肺移植后抗体介导排斥反应：一项挽救性治疗的临床探索

　　本研究针对肺移植后抗体介导排斥反应（AMR）缺乏有效疗法的临床困境，探索了CD38靶向药物达雷妥尤单抗的临床应用。通过对14例难治性AMR患者进行回顾性分析，发现该药物可显著降低HLA I类抗体水平，改善患者短期生存，为AMR治疗提供了新方向。

　　

肺移植作为终末期肺病的重要治疗手段，始终面临着一个严峻挑战——抗体介导的排斥反应（AMR）。这种由供体特异性抗体（DSA）触发的免疫反应，是导致早期移植物丢失和慢性移植物功能障碍（CLAD）的主要原因，严重影响着患者的长期生存。尽管医学界尝试了多种治疗策略，从非特异性抗体清除（如血浆置换）到B细胞或浆细胞耗竭（如抗CD20抗体、蛋白酶体抑制剂），再到补体抑制，但效果均不理想，难治性AMR依然缺乏有效疗法，成为临床上一大痛点。

在这一背景下，靶向CD38的单克隆抗体达雷妥尤单抗（Daratumumab）进入了研究者的视野。该药物已获批用于多发性骨髓瘤的治疗，其机制是通过靶向高表达于浆细胞和自然杀伤（NK）细胞表面的CD38蛋白，从而耗竭这些细胞。基于在肾移植和心脏移植中获得的令人鼓舞的数据，奥地利维也纳医科大学胸外科系的Hillebrand Caroline、Maggioni Giuseppe、Auner Sophia等研究人员推测，达雷妥尤单抗或许能成为攻克肺移植AMR的新武器。为此，他们开展了一项回顾性单中心研究，成果发表在《JHLT Open》上。

为评估达雷妥尤单抗对难治性AMR的治疗潜力，研究团队采用了多种关键技术方法。研究纳入了2018年1月至2023年4月期间在该中心接受达雷妥尤单抗治疗的14例肺移植后AMR患者作为研究对象。主要通过免疫学检测技术（使用Luminex FlexMap 3D平台通过单抗原微珠法检测供体特异性抗体DSA的滴度与变化）、组织病理学分析（对经支气管活检样本进行LASHA标准化评估，并采用免疫组化技术检测CD38、CD57、C4d和ph-S6RP等生物标志物的表达）以及临床疗效评估（综合DSA降低、肺功能稳定、无需进一步升级治疗等指标评估临床反应）等方法进行研究。

研究结果揭示了达雷妥尤单抗治疗的显著效果和潜在挑战。

背景

研究背景强调了AMR对肺移植长期预后的巨大威胁，以及当前疗法在消除DSA方面的局限性。CD38作为浆细胞和NK细胞上的关键靶点，使得达雷妥尤单抗成为一种有前景的新疗法。

方法

本研究是一项回顾性单中心分析，共纳入14例接受皮下注射达雷妥尤单抗治疗的AMR患者。所有患者均曾接受过免疫吸附（IA）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）等常规AMR治疗但效果不佳。达雷妥尤单抗的给药方案、DSA的检测方法（采用Luminex单抗原微珠法，MFI>1000为阳性）、以及基于LASHA标准的组织病理学和免疫组化评估均被详细描述。

结果

疗效方面，所有患者的HLA I类抗体在12周内均下降至基线水平的25-50%以下。5例患者的HLA II类抗体也出现下降。11例患者（78.6%）成功度过了急性AMR期并存活出院。

组织学发现，绝大多数病例（13/14）的经支气管活检显示出AMR相关病变，包括炎症性毛细血管炎（71.5%）、间隔增宽（57.1%）和弥漫性肺泡损伤（64.3%）。免疫组化显示，ph-S6RP（35.7%评分=3）比C4d（14.3%阳性）更敏感。重要的是，在部分治疗后的活检中观察到CD38和CD57阳性细胞的显著减少，为药物的作用机制提供了形态学证据。

安全性方面，治疗耐受性良好，但副作用常见。最主要的是低丙种球蛋白血症（85.7%）、白细胞减少症（50%）和感染（64.2%，以细菌为主）。此外，64.3%的患者出现了巨细胞病毒（CMV）DNA血症。

结论

达雷妥尤单抗作为附加疗法，能够有效降低难治性AMR患者的DSA水平（尤其是HLA I类），并可能通过耗竭浆细胞和NK细胞的双重机制发挥作用，代表了AMR治疗策略中一个有前途的新选择。

讨论

讨论部分深入解读了研究结果。达雷妥尤单抗的成功不仅在于降低DSA，其耗竭NK细胞的作用可能同样关键，因为这有助于减轻抗体依赖性细胞毒性（ADCC）介导的血管炎症。然而，研究也指出，许多患者在治疗时已发生CLAD或后期出现CLAD，且该药常被用作最后线的挽救治疗，这可能限制了其防止长期移植物失功的效果。显著的不良事件，特别是感染，强调了在高度免疫抑制的肺移植人群中需要严格的监测、预防和替代治疗（如IVIG）。研究的局限性包括其回顾性设计、小样本量和治疗的异质性，因此结论是初步的，仍需前瞻性研究来确认最佳用药时机、剂量以及达雷妥尤单抗在AMR治疗序列中的确切地位。

综上所述，这项研究首次较为系统地评估了达雷妥尤单抗在临床肺移植AMR治疗中的应用，提供了初步证据支持其能有效降低DSA并改善患者短期生存，为未来开展更大规模的前瞻性研究奠定了重要基础，为克服肺移植领域的这一顽固难题带来了新的希望。