基于CA125与年龄的卵巢癌风险预测模型（Ovatools）在初级医疗中的外部验证研究：优化诊断路径与临床决策

　　本研究针对CA125单一阈值在卵巢癌（OC）诊断中的局限性，开发并验证了整合CA125水平与年龄的Ovatools预测模型。通过对342,278名英国初级医疗女性数据的外部验证，证实该模型在≥50岁人群中表现出优异判别能力（AUC=0.951），可基于风险阈值（如≥3%）实现精准分流，提升高危人群转诊效率，为个性化诊断路径提供循证依据。

　　

卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，全球每年新增病例约32.4万例，死亡人数高达20万。在英国，约67%的患者确诊时已处于晚期（III-IV期），其5年生存率仅为30%和15%，早期诊断成为改善预后的关键。目前尚无有效的筛查手段被证明可降低卵巢癌死亡率，大多数患者因出现症状后在初级医疗机构进行检测而得以诊断。癌症抗原125（CA125）是许多国家用于初步评估疑似卵巢癌症状的首选血液检测指标。然而，现行临床实践普遍采用单一阈值（CA125≥35 U/ml）作为进一步检查的依据，忽略了两个重要因素：CA125水平与卵巢癌风险之间存在连续且非线性的关系；年龄显著影响卵巢癌的患病风险。例如，一名CA125略低于35 U/ml的年长女性可能比一名CA125远高于此阈值的年轻女性具有更高的患癌风险。这种“一刀切”的策略可能导致高风险人群的漏诊和低风险人群的过度检查。

为解决这一问题，研究团队此前开发了Ovatools预测模型，该模型利用逻辑回归和限制性立方样条（restricted cubic splines）处理CA125和年龄的连续变量，能够计算出个体化、精确的卵巢癌患病风险。英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）也建议在临床指南中更新CA125的解读方式，纳入年龄因素。本研究旨在这一大型、具有代表性的初级医疗人群中对Ovatools模型进行外部验证，评估其性能，并探索基于不同风险阈值（如1%和3%）来指导后续检查或转诊的潜在临床应用价值。

为开展本研究，研究人员运用了几个关键技术方法：1. 数据来源与队列构建：研究采用了来自英国临床实践研究数据链（CPRD Aurum）的大规模初级医疗电子健康记录数据，并与国家癌症登记与分析服务（NCRAS）的癌症登记数据进行了链接，构建了一个包含342,278名在2011年至2017年间接受过CA125检测的女性的回顾性队列。2. 预测模型的应用与验证：研究人员将预先设定好的Ovatools模型（包括预测浸润性卵巢癌和“任何卵巢癌”两个版本）直接应用于外部验证数据集，计算每个人的患病风险。3. 统计与性能评估：利用受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估模型的区分能力（Discrimination），并通过校准图（calibration plots）、校准斜率（calibration slope）和截距（intercept）评估校准度（Calibration）。同时，计算了在不同风险阈值（如≥1%, ≥3%）下的诊断准确性指标，包括敏感性（Sensitivity）、特异性（Specificity）、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）。4. 亚组与临床意义分析：分析了模型在不同年龄（<50岁 vs. ≥50岁）、种族、社会经济 deprivation 水平人群中的表现，并模拟了在不同风险阈值驱动的诊断路径下（如中风险1-2.9%触发初级医疗超声，高风险≥3%触发紧急癌症转诊），卵巢癌的检出和漏诊情况。

模型外部验证

Ovatools模型在整体人群中表现出优异的区分能力，预测浸润性卵巢癌的AUC为0.946（95% CI: 0.939-0.953）。校准度良好，校准斜率接近1（1.004），截距接近0（-0.0005）。模型在≥50岁的女性中性能更佳（AUC=0.951），优于<50岁的女性（AUC=0.889）。模型在不同 deprivation 水平、种族群体以及无论记录中是否有卵巢癌症状代码的女性中，均表现稳定且良好。当以早期（I-II期）浸润性卵巢癌为结局时，模型性能略有下降（AUC=0.885）。当使用包含交界性肿瘤的“任何卵巢癌”模型时，区分度稍低（AUC=0.925），但校准度依然良好。

Ovatools使用连续年龄与CA125≥35U/ml的诊断准确性比较

对于≥50岁的女性，使用Ovatools风险阈值≥1%时，其敏感性（91.1%）高于CA125≥35U/ml（86.5%），但PPV（7.2%）和特异性（89.1%）较低。若选择一个Ovatools风险阈值（≥2.12%）使其敏感性等同于CA125≥35U/ml（86.5%），则Ovatools能提供更高的特异性（94.8% vs. 94.3%）和PPV（13.4% vs. 12.5%），表明其能减少假阳性而不增加漏诊。对于<50岁的女性，Ovatools在≥1%阈值下的敏感性（61.9%）低于CA125≥35U/ml（75.3%），虽然特异性和PPV更高，但会漏诊更多病例。

按年龄组划分的、等效于Ovatools风险~1%和~3%的CA125水平

研究计算了不同年龄组达到约1%和3%卵巢癌风险所需的CA125水平。例如，在30-39岁和40-49岁年龄组，达到1%风险所需的CA125水平（59 U/ml和58 U/ml）高于现行35 U/ml的标准；而在60-69岁年龄组，达到3%风险所需的CA125水平仅为37 U/ml，仅比35 U/ml高出2 U/ml。这直观展示了进行年龄调整的必要性。

在全科实践中使用Ovatools的临床意义

研究人员估算了若在英国采用一种双阈值路径（中风险1-2.9%触发初级医疗超声，高风险≥3%触发紧急癌症转诊）可能带来的影响。与现行仅凭CA125≥35U/ml触发超声的方案相比，对于≥50岁女性，新路径会让更多女性接受进一步检查，但能多检出54例卵巢癌/年（即每多检查123名女性，可多发现1例癌症）。在通过高风险（≥3%）路径直接转诊的女性中，卵巢癌的检出比例高达18.3%，远高于当前英国妇科急症转诊路径的癌症转化率（2.9%）。对于<50岁女性，同样的风险阈值会导致送检人数减少，但也会漏诊26例卵巢癌/年，提示在该人群中使用时需要更谨慎的策略或结合其他生物标志物（如HE4）。

本研究成功地在大型、独立的初级医疗人群中外部验证了Ovatools模型，证实其能有效预测CA125检测女性的卵巢癌风险，尤其在≥50岁人群中表现突出。该模型提供了基于风险而非单一阈值的决策框架，使临床医生能够根据个体化的癌症风险（例如，与NICE推荐的3%紧急转诊阈值对齐）来分流患者，从而有可能优化诊断路径，加快高风险患者的诊断，并减少低风险患者的不必要检查。尽管在年轻女性中性能相对有限，但Ovatools为在初级医疗中更智能、更精准地应用CA125检测奠定了坚实基础。未来的工作应聚焦于该模型在临床实践中的整合与实施可行性，以及探索在年轻女性中提升诊断准确性的补充策略。