综述：卵巢癌化疗耐药中的自噬调控：分子机制与新兴前沿

　　本综述系统探讨了自噬在卵巢癌化疗耐药中的双重作用（促生存/促死亡），详细阐释了mTOR、AMPK、PI3K/AKT等核心通路及Beclin-1、LC3、p62等关键靶点的调控机制，并展望了自噬抑制剂（如氯喹）联合化疗的临床转化前景。

　　

引言

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的疾病类型，化疗耐药是其治疗失败的主要原因。自噬（Autophagy）作为细胞在应激条件下降解异常蛋白和受损细胞器的保守过程，在卵巢癌化疗耐药中扮演着复杂角色——既可通过清除损伤物质促进肿瘤细胞存活，亦可诱导过度自噬导致细胞死亡。本文聚焦自噬调控在卵巢癌化疗耐药中的分子机制，并探讨靶向自噬的临床策略。

自噬的双重角色与化疗耐药

自噬在卵巢癌中具有上下文依赖性：一方面，化疗药物如顺铂可激活保护性自噬，帮助肿瘤细胞清除药物损伤的线粒体和蛋白质聚集体，维持细胞内稳态，从而增强耐药性；另一方面，持续激活的自噬可能导致自噬性细胞死亡（Autophagic Cell Death），尤其在与自噬抑制剂联用时可逆转耐药性。研究表明，紫杉醇处理后的卵巢癌细胞中自噬流（Autophagic Flux）增强，而抑制自噬可显著增加细胞凋亡率。

核心调控通路

mTOR信号轴

mechanistic靶标雷帕霉素（mTOR）是自噬的关键负调控因子。化疗药物通过抑制mTORC1复合物（由mTOR、Raptor等组成）解除其对自噬起始复合物ULK1/2的抑制，从而激活自噬。卵巢癌中mTOR信号常因PTEN缺失或PI3K/AKT过度激活而上调，导致基础自噬水平升高，促进耐药。

AMPK能量感应通路

AMP活化蛋白激酶（AMPK）在能量应激时被激活，通过磷酸化ULK1和抑制mTOR直接促进自噬。顺铂诱导的DNA损伤可激活AMPK，增强自噬流并维持肿瘤细胞存活。临床前模型表明，二甲双胍（AMPK激活剂）与化疗联用可显著抑制卵巢癌生长。

PI3K/AKT与自噬交叉对话

I类PI3K/AKT通路通过激活mTOR抑制自噬，而III类PI3K（Vps34）与Beclin-1结合形成复合物促进自噬体成核。卵巢癌中AKT的持续激活可同时抑制凋亡和自噬，但化疗压力可能改变这一平衡，诱导保护性自噬。

关键分子靶点

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  Beclin-1：自噬核心蛋白，其与Bcl-2的结合状态决定自噬活性。顺铂可诱导Bcl-2磷酸化，释放Beclin-1以启动自噬。

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  微管相关蛋白1轻链3（LC3）：自噬体标志物，LC3-II水平与自噬流正相关。卵巢癌组织中LC3高表达与铂类耐药显著相关。

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  p62/SQSTM1：自噬底物受体，其积累提示自噬流抑制。研究发现耐药细胞中p62降解受阻，而自噬激活剂可降低其水平。

新兴治疗策略

靶向自噬已成为逆转化疗耐药的新方向：

1. 1.

   自噬抑制剂：羟氯喹（HCQ）通过升高溶酶体pH值阻断自噬体降解，与紫杉醇联用可显著抑制卵巢癌异种移植瘤生长。

2. 2.

   双通路调控：同时抑制自噬和PI3K/AKT通路（如BYL719联合HCQ）可协同诱导细胞死亡。

3. 3.

   纳米载体递送系统：脂质体包载的自噬抑制剂（如LY294002）可增强肿瘤靶向性并降低系统性毒性。

挑战与展望

尽管临床前数据显著，靶向自疗仍面临挑战：

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  自噬的双重作用需通过生物标志物（如LC3/p62比率）精准分层患者；

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  自噬抑制剂的血脑屏障穿透性和溶酶体依赖毒性需优化；

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  免疫调节与自噬的交互作用（如抗原提呈）亟待深入探索。

结语

自噬调控网络在卵巢癌化疗耐药中具有核心地位，理解其上下文特异性机制将为联合治疗提供新范式。未来需开发动态监测自噬流的技术，并推进个体化自靶向治疗的临床转化。