综述：PTH/PTHrP类似物作为骨质疏松患者的骨合成代谢治疗

　　本综述系统探讨了PTH/PTHrP类似物（特立帕肽TPTD与阿巴洛肽ABL）在骨质疏松治疗中的最新进展。文章详细比较了两种药物的作用机制（通过PTH1R受体激活cAMP/PKA通路）、对骨密度（BMD）和骨微结构的差异化影响（ABL对皮质骨改善更显著），以及抗骨折疗效和安全性特征。作者强调这类骨合成代谢药物适用于极高骨折风险患者，并需序贯抗骨吸收治疗以维持疗效。

　　

引言

骨质疏松症是一种以骨量低下和骨微结构恶化为特征的全身性骨骼疾病，导致骨脆性增加和骨折风险升高。作为具有重大社会经济影响的公共卫生问题，其治疗存在显著差距。当前国际指南推荐将骨合成代谢药物作为极高骨折风险患者的一线治疗方案。

作用机制

特立帕肽（TPTD）是甲状旁腺激素（PTH）1-34片段类似物，而阿巴洛肽（ABL）是甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）类似物。两者均通过激活1型PTH受体（PTH1R）发挥作用，但信号传导特征存在关键差异：TPTD优先结合PTH1R的R0构象，通过膜Gαs激活和受体内化产生高且持续的cAMP，导致显著的骨形成和骨吸收双重效应；ABL则偏向结合RG构象，仅通过膜Gαs激活产生短暂cAMP信号，形成更显著的骨形成优势。这种差异使得ABL具有更宽的"合成代谢窗口"——骨形成显著超过骨吸收的时期。

骨密度影响

TPTD治疗主要增加腰椎等松质骨丰富部位的BMD（临床试验显示增加9.7%），但对股骨颈等皮质骨部位改善有限甚至初期可能下降。ABL在增加腰椎BMD方面与TPTD相当（18个月时增加11.20% vs 10.49%），但在股骨颈（+3.60% vs +2.66%）和全髋（+4.18% vs +3.26%）显示出显著更好的改善效果，表明其对皮质骨的优势。

骨微结构改善

TPTD通过增加小梁数量、连接性和皮质厚度改善骨微结构，但同时增加皮质孔隙率。ABL则在不增加破骨细胞数量的情况下增强小梁、内膜和骨膜骨形成。骨小梁评分（TBS）研究显示ABL组改善更显著，三维DXA分析证实ABL在表面BMD和皮质vBMD方面增益更大。

抗骨折疗效

TPTD使新发椎体骨折风险降低65%，非椎体骨折风险降低53%。ABL显示出更全面的抗骨折效果：椎体骨折风险降低86%，非椎体骨折降低43%，临床骨折降低43%，主要骨质疏松性骨折降低70%。真实世界研究还发现ABL相比TPTD进一步降低髋部骨折风险22%。

安全性特征

两种药物总体耐受性良好，常见不良反应包括恶心、头晕、头痛等。ABL组高钙血症发生率显著低于TPTD（3.4% vs 6.4%）。心血管安全性相当，主要不良心血管事件（MACE）发生率相近（ABL 3.0% vs TPTD 3.1%）。基于大鼠骨肉瘤风险的黑框警告已被FDA取消，但仍建议避免用于 Paget's病或有骨骼放疗史的患者。

序贯治疗策略

指南推荐骨合成代谢药物后续贯抗骨吸收治疗。研究表明抗骨吸收药治疗后使用TPTD会出现迟钝的合成代谢反应，而从狄诺塞麦换用TPTD甚至会导致BMD损失。相反，ABL治疗后转换至阿仑膦酸钠（ALN）可维持骨折风险降低效益（42个月时椎体骨折风险仍降低84%）。

适用人群

TPTD和ABL均适用于极高骨折风险的绝经后骨质疏松患者。ABL可能特别适用于髋部BMD极低或有非椎体/髋部骨折史的患者。目前ABL在欧洲仅批准用于女性，而TPTD也适用于高风险男性患者。

结论

PTH/PTHrP类似物作为有效的骨合成代谢制剂，为严重骨质疏松患者提供了重要治疗选择。TPTD和ABL虽共享PTH1R受体靶点，但因其信号传导特性差异导致不同的骨重塑平衡效应——ABL产生更显著的骨形成优势，尤其在皮质骨改善方面表现突出。这种差异化的药理特征为临床个体化治疗选择提供了科学依据。