综述：免疫疗法相关的细胞因子释放综合征和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的叙述性回顾

　　本综述系统探讨了免疫疗法（尤其是CAR-T及双特异性抗体）引发的细胞因子释放综合征（CRS）与噬血细胞综合征（HLH）的病理机制、临床特征及管理策略。文章详细分析了细胞因子风暴（如IL-6、IFN-γ）的核心作用，强调早期识别（根据ASTCT分级）与靶向治疗（如托珠单抗）的重要性，为临床医生提供了基于循证医学的干预框架。

　　

引言

免疫疗法的突破性进展为恶性肿瘤治疗带来革命性变化，尤其是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和双特异性抗体等新型治疗方式。然而，这些疗法可能引发两种危及生命的免疫相关不良反应：细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH）。这两种综合征共享某些临床和生物学特征，但又在病理生理机制和临床管理上存在重要差异。

CRS通常由免疫细胞（如CAR-T细胞或单克隆抗体激活的T细胞）大规模活化引发，导致多种促炎细胞因子（如白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））急剧升高。临床表现为发热、低血压、呼吸衰竭等多器官功能障碍，严重程度可根据美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）标准进行分级。

HLH则是一种更为严重的超炎症状态，其特征是巨噬细胞和淋巴细胞的失控性活化，伴随高铁蛋白血症、发热、血细胞减少及肝脾肿大。实验室检查可见自然杀伤（NK）细胞功能缺陷和细胞毒性T细胞过度活化，与原发性HLH（如家族性HLH）不同，免疫疗法相关HLH（有时称为继发性HLH）更具异质性。

发病机制与免疫通路

CRS的核心机制是激活的免疫细胞（主要是T细胞和巨噬细胞）释放大量细胞因子，形成“细胞因子风暴”。IL-6信号通路通过gp130受体激活JAK-STAT通路，促进C反应蛋白（CRP）和血清淀粉样蛋白A（SAA）等急性期蛋白产生，导致血管渗漏和组织损伤。IFN-γ则驱动干扰素调节因子（IRF）和核因子κB（NF-κB）通路活化，进一步放大炎症反应。

HLH的发病涉及穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzyme）介导的细胞毒性功能障碍，导致抗原清除失败和免疫激活持续。CD8⁺T细胞和巨噬细胞交互作用，产生高水平的趋化因子（如CXCL9）和细胞因子，促进噬血现象（hemophagocytosis）在骨髓、肝脏和脾脏中发生。

临床管理与治疗策略

早期识别和分级是管理CRS和HLH的关键。对于轻度CRS，支持治疗（如补液和退热）通常足够；中重度CRS需使用IL-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab），必要时联用糖皮质激素。HLH的治疗则更复杂，常需依托泊苷（etoposide）和地塞米松，以抑制巨噬细胞活性和T细胞增殖。

预防策略包括优化免疫疗法剂量（如阶梯给药）和生物标志物监测（如血清IL-6、铁蛋白和可溶性CD25）。新兴疗法如JAK抑制剂（如鲁索替尼）和IFN-γ抗体（如emapalumab）已在难治性病例中显示出前景。

结论

CRS和HLH是免疫疗法的重要毒性反应，其管理需多学科团队协作。未来研究应聚焦于预测性生物标志物、靶向细胞因子通路的新型药物，以及个体化治疗策略，以平衡疗效与安全性。