综述：天然生物活性纳米制剂在特应性皮炎中的转化潜力：当前见解

　　本综述系统探讨了基于天然生物活性成分的纳米制剂在特应性皮炎（AD）治疗中的转化潜力，重点总结了其抗炎、抗氧化及皮肤屏障修复机制，以及纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒等）在增强药物渗透性、稳定性和靶向递送方面的优势，为开发新型AD疗法提供了重要理论依据和临床前证据。

　　

1. 引言

皮肤作为人体最大的器官，提供抵御环境危害（如过敏原、化学物质、毒素和病原体）的关键屏障。特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，以瘙痒性红斑性病变为特征，常于儿童早期发病，严重影响生活质量。AD的发病机制涉及遗传易感性、皮肤屏障功能障碍和免疫系统失调的复杂相互作用。当前常规疗法如局部皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂虽有效，但存在皮肤萎缩、毛细血管扩张等副作用，且长期使用可能引发系统性不良反应。天然产物因其抗炎、抗氧化和抗菌特性，以及较低的成本和副作用，成为AD治疗的潜在替代策略。然而，许多天然生物活性成分存在水溶性差、生物利用度低和稳定性不佳等问题，限制了其临床应用。纳米技术通过开发脂质体、固体脂质纳米粒（SLNs）、聚合物纳米粒等递送系统，可显著改善这些化合物的溶解性、皮肤渗透性和靶向性，为AD治疗提供了新思路。

2. AD的病理生理学

AD的发病机制涉及多因素交互作用，包括遗传背景（如丝聚蛋白FLG基因突变）、环境触发因素（如污染物、微生物暴露）和免疫异常（如Th2细胞介导的炎症反应）。皮肤屏障功能受损是AD的核心特征，表现为角质层脂质（如神经酰胺）减少、FLG表达下降及紧密连接（TJs）功能异常。FLG缺陷导致皮肤pH值升高，进而激活丝氨酸蛋白酶（如KLK5、KLK7），促进炎症介质（如IL-1α、TSLP）释放，并加剧瘙痒-搔抓循环。免疫失调方面，AD急性期以Th2优势反应为主，产生IL-4、IL-13等细胞因子，促进IgE生成；慢性期则涉及Th1、Th17和Th22等多种细胞亚群参与。此外，金黄色葡萄球菌（S. aureus）定植进一步破坏皮肤屏障，通过释放毒素和激活T细胞加重炎症。

3. 常规疗法及其局限性

AD的常规治疗包括局部皮质类固醇（TCS）、钙调神经磷酸酶抑制剂（TCIs）、光疗、免疫抑制剂和生物制剂等。虽能有效控制症状，但长期使用TCS可能导致皮肤萎缩、青光眼和高血压；TCIs则常见灼烧感和刺痛，罕见情况下与皮肤癌风险相关。系统用药如环孢素和甲氨蝶呤虽有效，但存在肾毒性、肝损伤等系统性副作用。生物制剂（如dupilumab）靶向IL-4Rα，可显著改善中重度AD，但可能引发结膜炎和注射部位反应。此外，抗生素滥用可能导致耐药性，而保湿剂和益生菌虽安全，疗效却有限且需长期使用。这些局限性促使研究者探索天然产物和纳米递送系统相结合的策略，以提高疗效并减少不良反应。

4. 天然产物在AD药物开发中的应用

天然产物如萜类、生物碱、黄酮类和苷类化合物，通过调控NF-κB、MAPK、JAK/STAT等信号通路，发挥抗炎、抗氧化和屏障修复作用。例如，咖啡酸（caffeic acid）抑制TNF-α/IFN-γ诱导的NLRP3和HMGB1表达；槲皮素（quercetin）通过Nrf2/HO-1通路减轻氧化应激；芹菜素（apigenin）抑制IL-31产生并增强FLG合成。然而，这些成分的低生物利用度限制了其应用。纳米封装技术（如SLNs、纳米乳、聚合物纳米粒）通过提高溶解度、控制释放和增强皮肤滞留，显著提升了其治疗潜力。研究显示，负载天然产物的纳米制剂在体外和体内模型中均表现出优异的抗AD活性，如减少炎症细胞浸润、降低细胞因子水平和改善皮肤屏障参数。

5. 负载生物活性成分的纳米颗粒用于AD治疗

纳米载体（如脂质体、niosomes、SLNs、聚合物纳米粒）通过小尺寸（通常<200 nm）、高表面积-体积比和可调控表面特性，实现药物靶向递送、提高稳定性和减少系统暴露。例如：

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  小檗碱（Berberine）：负载于硫醇化F127胶束或脂质体凝胶中，显著增强皮肤渗透性和抗氧化活性，在湿疹模型中有效减轻瘙痒和炎症。

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  咖啡酸：封装于SLNs和ethosomes中，通过DPPH自由基清除实验证实其抗氧化潜力，并经皮扩散实验显示ethosomes具有更优的皮肤递送效率。

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  姜黄素（Curcumin）：以其衍生物四氢姜黄素为例，SLNs凝胶在DNCB诱导的AD模型中降低TNF-α和IL-6表达，促进皮损完全愈合。

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  白藜芦醇（Resveratrol）：壳聚糖纳米粒结合透明质酸水凝胶，在HaCaT细胞模型中有效减少ROS生成，且体内应用抑制皮肤增厚和肥大细胞浸润。

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  番茄红素（Lycopene）和β-胡萝卜素：通过transferosomes和ethosomes递送，增强皮肤保留率，抑制表皮增生和氧化应激；β-胡萝卜素还上调FLG表达，调节MMP活性。

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  芹菜素和柚皮素（Naringenin）：niosomal凝胶和纳米结构脂质载体（NLCs）提高透皮给药效率，在体内模型中抑制CD4+ T细胞活化和炎症因子产生。

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  槲皮素：NLCs系统增强表皮和真皮药物滞留，通过抑制HMGB1/RAGE/NF-κB通路发挥抗炎和抗氧化作用。

这些纳米系统不仅改善了药物动力学特性，还通过智能响应释放（如pH或酶触发）实现精准治疗，但大规模生产、稳定性和标准化仍是临床转化的主要挑战。

6. 天然化合物的临床转化

多项临床试验证实了天然生物活性成分在AD管理中的潜力。例如，初榨椰子油和橄榄油可减少SCORAD指数和TEWL，改善皮肤水合作用；Kanuka蜂蜜与水性乳膏疗效相当；复合制剂BSASM（含咖啡酸、芹菜素等）抑制NF-κB激活，降低EASI评分和瘙痒强度。此外，韩国草药（KM）用于孕妇AD患者显示安全性且无不良反应。这些研究支持天然产物作为AD辅助治疗的可行性，但需通过多中心试验和标准化制备流程进一步验证。纳米技术的整合有望解决天然产物的递送难题，推动其向临床应用转化。

7. 毒性考量

纳米药物的毒性主要取决于粒径、表面电荷、形状和涂层特性。粒径<300 nm、表面经生物相容性材料（如磷脂、聚合物）修饰的纳米粒通常表现出低毒性和高血液相容性。研究表明，表面电荷（而非粒径）是细胞毒性的主要决定因素，而高纵横比形状（如纳米棒）可能增加毒性风险。通过优化设计和严格质量控制，纳米制剂可安全用于药物治疗。

8. 未来展望与挑战

纳米制剂从实验室向临床转化面临诸多挑战，包括天然产物的批次差异性、规模化生产的工艺要求、长期稳定性以及 regulatory 框架的缺失。未来研究应聚焦于开发智能响应系统（如pH或酶触发纳米粒）、探索天然-合成药物联合策略，并通过跨学科合作建立标准化协议和安全性评价体系，以加速纳米基AD疗法的临床应用。