糖尿病透析患者ADAM17表达与血清PTH水平对血管钙化的协同调控作用及临床意义

　　本研究针对糖尿病透析患者高甲状旁腺激素（PTH）水平与死亡率增加的相关性问题，通过分析腹壁动脉样本中ADAM17、炎症及血管钙化（VC）标志物的表达，发现糖尿病与高PTH协同促进RUNX2表达和血管钙化进展。结果表明，糖尿病患者的炎症状态和血管钙化易感性更高，高PTH进一步加剧这一过程，为临床管理提供了新的分子机制依据。

　　

在慢性肾脏病（CKD）患者中，血管钙化（Vascular Calcification, VC）的发生率远高于普通人群，尤其在糖尿病肾病患者中，VC不仅更常见，且发病更早、程度更严重。尽管传统促钙化因素如血磷和成纤维细胞生长因子23（FGF23）在糖尿病与非糖尿病患者间通常无显著差异，但糖尿病患者的VC风险仍显著升高，提示可能存在其他机制，如炎症反应或血糖控制不佳。欧洲COSMOS研究通过对6,797名血液透析患者的分析发现，糖尿病合并高甲状旁腺激素（PTH）水平的患者死亡率显著高于非糖尿病患者，表明糖尿病可能增强对PTH的敏感性。PTH与炎症的关联已在多项研究中被证实，例如在原发性甲状旁腺功能亢进和普通人群中，PTH水平与炎症标志物呈正相关。此外，高血糖状态可能通过激活ADAM17（一种介导炎症信号的关键金属蛋白酶）及其抑制剂TIMP3的失调，进一步促进炎症和血管病变。

为深入探究糖尿病和高PTH如何协同调控血管炎症和钙化过程，Beatriz Martín-Carro等研究人员开展了一项针对透析患者的回顾性研究，论文发表在《Nefrología (English Edition)》。该研究通过采集62例接受肾移植的CKD患者（31例非糖尿病、31例糖尿病）的腹壁动脉样本，综合运用基因表达分析（实时定量PCR检测ADAM17、TIMP3、炎症标志物TNFα、VCAM、ICAM及钙化相关基因RUNX2、DKK1等）、蛋白质表达检测（免疫组化分析RUNX2核定位）、血管钙含量测定（盐酸萃取法）和影像学评估（Kauppila指数评分），系统比较了糖尿病与非糖尿病患者、以及不同PTH水平分组间的分子表达差异和钙化特征。

研究结果

糖尿病与非糖尿病患者的表达差异

糖尿病患者的腹壁动脉中TIMP3基因表达显著降低（1.0 vs. 0.6 U.R., p=0.028），而炎症标志物VCAM（1.0 vs. 2.1 U.R., p=0.011）、TNFα（1.0 vs. 2.0 U.R., p=0.008）和成骨细胞关键转录因子RUNX2（1.0 vs. 2.4 U.R., p=0.009）表达均显著升高。同时，血管平滑肌收缩表型标志物α-肌动蛋白（α-actin）表达下降（1.0 vs. 0.7 U.R., p=0.006），RUNX2阳性细胞核比例增加（14.9% vs. 31.1%, p=0.038），表明糖尿病患者血管炎症反应增强且平滑肌细胞向成骨样表型转分化加速。

PTH水平对分子表达的影响

以中位PTH值（241 pg/mL）为界分组后发现，高PTH组患者ADAM17基因表达显著高于低PTH组（1.0 vs. 1.8 U.R., p=0.026）。进一步亚组分析显示，这一差异仅在糖尿病患者中显著（低PTH组1.0 vs. 高PTH组2.9 U.R., p=0.038），而非糖尿病患者中无统计学意义。此外，低PTH的非糖尿病患者动脉钙含量较高（p=0.047），提示PTH可能通过不同机制影响钙化进程。

糖尿病与高PTH的协同效应

在高PTH患者中，糖尿病患者较非糖尿病患者表现出更高的RUNX2基因表达（1.0 vs. 2.7 U.R., p=0.019）、更高的RUNX2阳性核比例（13.3% vs. 32.9%, p=0.039）及更高的腹主动脉钙化Kauppila指数（3.9 vs. 9.7, p=0.045）。这表明糖尿病和高PTH共同加剧了血管成骨表型转换和钙化负荷。

结论与意义

本研究揭示了糖尿病透析患者血管组织中存在显著的炎症和钙化相关分子改变，包括ADAM17/TIMP3轴失调、炎症因子上调和RUNX2介导的成骨转化。尽管ADAM17表达与PTH升高相关（尤其在糖尿病患者中），但该通路未能完全解释COSMOS研究中观察到的糖尿病与高PTH协同增加死亡率的机制。相反，RUNX2驱动的血管钙化进展可能是关键因素。这些发现为理解糖尿病肾病患者的血管病变提供了新的分子视角，提示控制PTH和靶向炎症-钙化轴可能改善患者预后。研究局限性包括PTH水平总体较低、队列中包含腹膜透析患者，以及缺乏FGF23等标志物数据，未来需更大样本和功能实验验证机制。