电化学驱动镍催化羧酸酯与烷基吡啶盐交叉偶联合成芳基烷基酮

　　本研究针对传统芳基酮合成方法步骤繁琐、官能团耐受性差等问题，开发了电化学Ni催化还原交叉偶联策略。通过羧酸酯与烷基吡啶盐的高效反应，实现了47种芳基烷基酮的绿色合成（产率高达86%），该技术兼具反应快速（1.5小时）、无需分隔电解池、底物来源广泛等优势，为药物分子修饰提供了新途径。

　　

在有机合成化学领域，芳基烷基酮是一类具有重要生物活性和应用价值的化合物，广泛存在于天然产物、药物分子和功能材料中。传统合成方法如傅-克酰基化反应存在步骤繁琐、官能团耐受性有限、环境污染较大等问题。近年来，过渡金属催化的交叉偶联反应为酮类化合物的构建提供了新思路，但通常需要预制备高活性的有机金属试剂，且对水氧敏感性强，操作条件苛刻。特别是含有伯烷基的底物，因其易于发生β-氢消除副反应，实现高效、高选择性的偶联仍面临巨大挑战。

为了解决上述问题，河南师范大学郭海明教授课题组在《The Journal of Organic Chemistry》上发表了一项创新性研究，开发了一种电化学驱动的镍催化还原交叉偶联反应，成功实现了羧酸酯与烷基吡啶盐的直接转化，为芳基烷基酮的合成提供了一条高效、绿色的新途径。该方法不仅避免了传统方法中对敏感有机金属试剂的依赖，还显著提高了反应的官能团兼容性和操作便利性。

研究采用的关键技术方法主要包括：1）电化学还原偶联技术（使用简单未分隔电解池）；2）镍催化体系（NiCl₂·glyme为催化剂，4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶为配体）；3）烷基吡啶盐的双功能化应用（既作烷基化试剂又作电解质）；4）常温常压反应条件（无需惰性气体保护）；5）底物拓展与生物活性分子衍生化（47个实例验证普适性）。

反应条件的优化与确立

通过系统筛选电极材料、溶剂体系、镍催化剂、配体及电流参数，研究团队确定了最优反应条件：采用镍盐/联吡啶催化体系，以DMF为溶剂，在恒定电流6.0 mA下反应1.5小时，使用石墨毡（GF）作为阴极、铂板作为阳极，无需分隔电解池。该条件下，模型反应以86%的收率得到目标酮类化合物。

底物适用性研究

研究对芳基羧酸酯和烷基吡啶盐的双边底物范围进行了全面考察。结果表明，含有供电子基（如甲基、甲氧基）、吸电子基（如氟、氯、三氟甲基）以及杂环（如吡啶、噻吩）的芳基酯均能顺利参与反应。特别值得注意的是，多种伯烷基吡啶盐（包括含有醚键、酯基、烯丙基等官能团）均表现出良好的兼容性，甚至复杂生物活性分子（如布洛芬、雌酮）的衍生物也能以中等至良好收率转化为相应酮类产物。

机理探究实验

通过循环伏安法（CV）、控制实验及中间体捕获等手段，提出了可能的反应机制：烷基吡啶盐在阴极还原生成烷基自由基，Ni(0)物种与芳基酯发生氧化加成形成酰基-Ni(II)中间体，随后与烷基自由基结合，经还原消除最终得到目标酮产物。自由基捕获实验和中间体监测结果支持了自由基偶联路径的合理性。

该研究通过电化学镍催化策略成功实现了羧酸酯与烷基吡啶盐的高效交叉偶联，为芳基烷基酮的合成提供了一种操作简便、条件温和、底物适用范围广的新方法。其重要意义在于：1）首次将烷基吡啶盐同时作为烷基化试剂和电解质使用，简化了反应体系；2）突破了传统方法对敏感试剂的依赖，实现了对多种官能团（包括羟基、烯烃、复杂分子骨架）的良好耐受性；3）为药物分子后期修饰提供了新工具，例如成功应用于布洛芬和雌酮衍生物的酮类化修饰；4）展现了电合成技术在绿色有机合成中的巨大潜力，为发展可持续化学合成工艺提供了重要参考。这项研究不仅丰富了C-C键构建的方法学库，也为功能性酮类化合物的制备开辟了新的技术路径。