吡啶-硼自由基催化[2π + 2σ]环加成高效构建双环[2.2.1]庚烷骨架及其应用研究

　　针对双环[2.2.1]庚烷（BCHeps）类天然产物与药物分子合成效率低的问题，西安交通大学研究团队开发了吡啶辅助硼自由基催化策略，实现了 bicyclo[2.1.0]戊烷（BCPs）与烯烃的[2π + 2σ]环加成反应。该工作提供了模块化、原子经济性的BCHeps合成方法，具有催化剂简单廉价、底物适应性广等特点，为药物分子砌块构建提供了新范式。

　　

在药物化学和天然产物合成领域，双环[2.2.1]庚烷（Bicyclo[2.2.1]heptanes, BCHeps）是一类具有重要生物活性的刚性多环骨架，广泛存在于多种天然产物和药物分子中。这类结构的独特三维构象能够有效提高分子与生物靶点的结合能力和代谢稳定性，因此在新药研发中具有极高价值。然而，传统构建BCHeps的方法往往面临步骤繁琐、反应条件苛刻、底物适用范围有限等问题，特别是对复杂功能化衍生物的合成仍存在显著挑战。如何发展高效、模块化且原子经济性的合成策略，成为有机合成化学家亟需突破的瓶颈。

针对这一难题，西安交通大学彭飞李课题组在《The Journal of Organic Chemistry》上发表了一项创新性研究，他们巧妙利用双环[2.1.0]戊烷（bicyclo[2.1.0]pentanes, BCPs）作为关键砌块，开发了一种吡啶辅助的硼自由基催化体系，首次实现了BCPs与普通烯烃之间的[2π + 2σ]环加成反应，成功构建了多种功能化的BCHeps衍生物。该方法不仅操作简便、催化剂廉价易得，而且具有优异的底物适应性和官能团兼容性，为BCHeps类化合物的高效合成提供了全新思路。

本研究主要采用了几类关键技术方法：首先通过吡啶配体与硼烷试剂的配位作用产生硼基自由基，利用电子顺磁共振（EPR）等技术对自由基中间体进行捕获与验证；其次系统开展了底物范围研究，涵盖富电子烯烃、缺电子烯烃以及生物活性分子衍生的复杂烯烃；此外通过克级规模反应和下游转化实验验证方法的合成实用性；最后结合氘代标记实验和中间体追踪提出了合理的反应机理。所有化学转化均在常温条件下进行，使用商业可得或易制备的催化剂体系，无需过渡金属参与。

研究结果主要包括以下方面：

一、反应条件优化与催化体系建立

通过系统筛选硼源、配体、溶剂等参数，确立最优反应体系：使用B₂pin₂（双频哪醇硼烷）作为硼源，4-氰基吡啶为配体，在乙腈溶剂中常温反应，能够以良好至优秀的产率获得目标BCHeps产物。控制实验表明吡啶配体对反应至关重要，证实了吡啶-硼自由基复合物的催化作用。

二、底物适用范围研究

该方法展示出广泛的底物普适性。对于BCPs底物，芳基、烷基取代的BCPs均能顺利参与反应；对于烯烃组分，苯乙烯衍生物（含给电子、吸电子取代基）、烷基烯烃、烯丙醇衍生物乃至复杂药物分子（如雌酮衍生物）都能以中等至良好产率获得相应环加成产物。特别是对缺电子烯烃的成功转化，突破了传统反应体系的限制。

三、机理验证实验

通过自由基捕获实验、EPR检测和氘代标记研究，证实反应经历自由基历程。实验数据支持反应机理包含：吡啶与B₂pin₂配位生成硼基自由基、硼自由基对BCPs的σ键活化、自由基加成/环化等关键步骤。动力学实验表明反应对烯烃和BCPs均为一级动力学关系。

四、合成应用研究

成功进行克级规模制备（产率达78%），并演示了产物的多样化衍生转化：包括硼基的官能团化、氧化、交叉偶联等反应，进一步制备了多种具有潜在生物活性的BCHeps衍生物，充分展示了该方法的合成应用价值。

研究结论与讨论部分强调，该工作首次开发了吡啶-硼自由基催化的[2π + 2σ]环加成策略，实现了从BCPs和烯烃到BCHeps的高效转化。与传统方法相比，该策略具有显著优势：使用稳定、廉价的硼试剂替代贵金属催化剂；避免使用高张力烯烃或特殊活化试剂；反应条件温和、原子经济性高、官能团兼容性好。机理研究表明吡啶配体在稳定硼自由基、促进σ键活化中起关键作用，为自由基催化领域提供了新见解。

该方法的建立不仅解决了BCHeps合成中的长期挑战，而且为复杂环系分子的构建开辟了新途径。特别是其模块化特性使得药物化学家能够快速构建BCHeps化合物库，用于药物发现与优化研究。研究者展望这一策略可进一步应用于其他类型σ键的活化与环化反应，为开发新型自由基催化反应提供重要借鉴。