膀胱癌中CEBPB/TYMP/GDF15信号轴介导肿瘤生长与顺铂耐药性的机制研究中文标题

　　本研究聚焦膀胱癌顺铂耐药难题，发现TYMP（胸苷磷酸化酶）是关键预后标志物。研究人员通过多组学分析及功能实验，揭示转录因子CEBPB直接调控TYMP表达，进而激活GDF15（生长分化因子15）促进上皮-间质转化（EMT）和化疗抵抗。靶向抑制TYMP可显著增强顺铂疗效，为克服膀胱癌耐药提供新策略。

　　

膀胱癌是全球常见的泌尿系统恶性肿瘤，其中肌层浸润型膀胱癌患者标准治疗方案依赖以顺铂（Cisplatin）为基础的化疗。然而临床治疗中约40%患者因获得性耐药导致治疗失败，且缺乏有效的预后生物标志物和耐药逆转策略。这一困境促使科研人员深入探索耐药背后的分子机制。

为系统解析膀胱癌顺铂耐药机制，研究团队整合TCGA和GEO数据库的生物信息学分析、临床样本验证、细胞功能实验及动物模型构建。关键技术方法包括：利用TCGA和GEO数据集进行生物信息学挖掘；收集100对膀胱癌组织芯片（TMA）进行免疫组化分析；通过慢病毒介导的基因敲降（shRNA）和过表达技术调控靶基因；采用蛋白质印迹（Western blot）、实时定量PCR（qRT-PCR）和双荧光素酶报告基因实验验证分子调控关系；使用CCK-8、Transwell和小鼠皮下移植瘤模型评估细胞增殖、迁移侵袭及体内药效。

高TYMP表达与膀胱癌不良预后显著相关

通过对公共数据库和本院临床样本的分析，发现TYMP在膀胱癌组织中显著高表达，且与肿瘤分级、浸润深度和淋巴结转移正相关。生存分析显示高TYMP患者总体生存期更短，多因素Cox回归证实TYMP是独立预后风险因子。

敲降TYMP抑制肿瘤生长并逆转EMT进程

在UMUC3、T24和MB49细胞系中敲降TYMP后，细胞增殖、迁移和侵袭能力显著下降，上皮标志物E-cadherin表达上升而间质标志物N-cadherin和Snail下降。小鼠移植瘤实验进一步证实TYMP敲降可抑制肿瘤生长并降低Ki-67增殖指数。

CEBPB转录激活TYMP驱动顺铂耐药

机制研究表明，转录因子CEBPB可直接结合TYMP启动子区域并激活其转录。在顺铂耐药细胞中CEBPB和TYMP表达均上调，敲降CEBPB可降低TYMP表达并增强顺铂敏感性，而过表达TYMP可逆转CEBPB敲降带来的效应。

TYMP通过调控GDF15介导化疗抵抗

RNA测序发现TYMP敲降后GDF15显著下调。功能实验表明外源添加GDF15可部分挽救TYMP敲降导致的细胞死亡，且GDF15在顺铂耐药细胞中高表达。动物实验证实GDF15蛋白处理会削弱顺铂的抗肿瘤效果。

研究结论指出，CEBPB-TYMP-GDF15信号轴是驱动膀胱癌进展和顺铂耐药的核心通路：CEBPB作为上游转录因子直接激活TYMP表达，TYMP通过上调GDF15促进EMT进程和化疗抵抗。靶向该通路（如使用TYMP抑制剂TAS-102）可显著增强顺铂疗效。这一发现不仅为膀胱癌预后评估提供了新型生物标志物（TYMP），也为克服顺铂耐药提供了联合治疗策略。