泌尿生殖系统相关肿瘤与冠状动脉粥样硬化的因果关联：一项多队列孟德尔随机化研究

　　本研究通过两样本孟德尔随机化分析，探讨了前列腺癌和ER+乳腺癌与冠状动脉粥样硬化风险之间的因果关联。研究人员利用多个GWAS队列数据，采用IVW、MR-Egger和WM等方法，发现这两种激素相关肿瘤显著增加冠状动脉粥样硬化风险。该研究首次为肿瘤与心血管疾病的共同机制提供了遗传学证据，对临床个体化防治策略具有重要指导意义。

　　

癌症和心血管疾病（CVD）是全球死亡的主要原因，随着癌症患者生存率的提高，非癌症死亡风险——尤其是心血管疾病——已超过癌症本身。越来越多的证据表明，癌症患者心血管疾病风险显著增加，同时心血管疾病也可能直接影响肿瘤进展，两者之间存在复杂的双向关联。这种关联可能由共同的危险因素和病理生理机制介导，例如年龄、吸烟、炎症和激素水平变化等。然而，关于激素水平变化在两种疾病中的作用，特别是泌尿生殖系统相关肿瘤（如前列腺癌和雌激素受体阳性乳腺癌）与冠状动脉粥样硬化之间的因果关系，目前仍缺乏系统研究。

为解决这一问题，来自华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院病理科的研究团队开展了一项两样本孟德尔随机化（MR）研究，旨在从遗传学角度评估前列腺癌和ER+（雌激素受体阳性）乳腺癌对冠状动脉粥样硬化的因果效应。该研究论文已发表在《Translational Medicine of Aging》上。

研究人员利用公开的GWAS（全基因组关联研究）汇总数据，从多个队列中选取了3个前列腺癌暴露数据集（ieu-b-85、ieu-b-4809、ebi-a-GCST006085）和6个ER+乳腺癌暴露数据集（如ieu-a-1134、ieu-a-1161等），以及3个冠状动脉粥样硬化结局数据集（ukb-d-I9_CORATHER、finn-b-I9_CORATHER等）。研究采用了一系列MR关键技术方法，包括逆方差加权（IVW）、MR-Egger回归和加权中位数（WM）等方法进行因果估计。为确保结果的可靠性，还进行了异质性检验（Cochran’s Q）、多效性检验（MR-Egger截距检验和MR-PRESSO全局检验）和留一法分析。所有分析均通过R语言中的TwoSampleMR包完成，所使用的单核苷酸多态性（SNP）工具变量均达到全基因组显著性水平（p < 5×10^?8），且F统计量均大于10，有效避免了弱工具变量偏倚。

研究结果通过多个小节详细呈现：

在“前列腺癌与冠状动脉粥样硬化的关联”部分，研究发现，当以ieu-b-85为暴露、ukb-d-I9_CORATHER为结局时，MR-Egger（OR = 1.003, 95% CI: 1.001–1.005, p = 0.015）和加权中位数（OR = 1.002, 95% CI: 1.000–1.003, p = 0.024）均显示前列腺癌显著增加冠状动脉粥样硬化风险。类似地，ieu-b-4809和ebi-a-GCST006085数据集也支持这一因果效应。尽管部分分析存在异质性和水平多效性，但结果整体一致。

在“ER+乳腺癌与冠状动脉粥样硬化的关联”部分，研究结果更加显著。例如，当使用ieu-a-1134暴露和finn-b-I9_CORATHER结局时，IVW方法显示ER+乳腺癌与冠状动脉粥样硬化风险正相关（OR = 1.042, 95% CI: 1.002–1.084, p = 0.040）。而在ieu-a-1161暴露组中，MR-Egger、WM和IVW三种方法均一致表明ER+乳腺癌对冠状动脉粥样硬化具有因果效应（例如对finn-b-I9_CORATHER_EXNONE：IVW OR = 1.026, p = 0.009）。 scatter图、留一法分析和漏斗图均支持结果的稳健性，异质性和多效性检验未发现严重偏倚。

通过对所有数据集的总结比较，研究人员发现，约70%的前列腺癌MR分析显示其是冠状动脉粥样硬化的危险因素，而ER+乳腺癌的这一比例高达80%。尤其值得注意的是，所有显著结果均集中在某些特定队列中，提示了人群遗传背景的潜在影响。

在讨论部分，作者强调该研究是首次利用孟德尔随机化方法证实泌尿生殖系统相关肿瘤与冠状动脉粥样硬化之间的因果关联。这一发现与既往观察性研究一致，例如乳腺癌幸存者中心血管疾病风险升高，以及前列腺特异性抗原（PSA）与动脉钙化评分的关联。从机制上看，性激素（如雌激素和雄激素）可能在两者共同通路中发挥关键作用：雌激素对血管具有保护作用，而PSA则与代谢和心血管异常相关。此外，慢性炎症、氧化应激、内皮功能障碍等共享病理过程也可能是潜在机制。值得注意的是，BRCA1基因不仅与乳腺癌和前列腺癌相关，其过表达还被证明可抑制动脉粥样硬化，进一步支持了遗传基础上的共通性。

该研究的重要意义在于为肿瘤与心血管疾病的共病机制提供了遗传学证据，提示临床医生在治疗前列腺癌和ER+乳腺癌患者时应密切关注其心血管健康，并考虑个体化防控策略。此外，研究结果还呼吁进一步开展功能实验和队列验证，以明确关键基因和通路，为开发新型治疗策略奠定基础。

研究的局限性包括未能覆盖所有种族人群、部分队列结果未完全重复，以及缺乏详细的临床分层数据。作者建议未来研究应扩大样本多样性，并结合多组学数据深入探索生物学机制。