靶向核糖体羟化酶OGFOD1：通过调控BCAA依赖性蛋白质合成克服AML化疗耐药与营养应激的新策略

　　来自奥地利的研究团队针对急性髓系白血病(AML)化疗后易复发的难题，通过代谢组学分析发现耐药细胞通过积累支链氨基酸(BCAA)并激活OGFOD1介导的蛋白质翻译程序来抵抗应激。抑制OGFOD1可显著降低蛋白质合成、改善动物生存率，为靶向翻译调控提供了新型治疗策略。

　　

急性髓系白血病(AML)患者在初始化疗响应后常出现复发。研究人员通过^{in vivo}代谢分析发现，化疗耐药细胞在复发前已出现支链氨基酸(BCAA)代谢异常——患者来源移植瘤(PDX)和白血病干细胞中BCAA转运蛋白表达升高而分解代谢降低。虽然限制BCAA摄入可部分减少耐药细胞，但复发仍然发生。

令人意外的是，持续存活的细胞表现出蛋白质合成活性异常升高。进一步研究发现，这一现象与2-氧戊二酸和铁依赖性双加氧酶1(OGFOD1)的翻译上调密切相关。OGFOD1是一种核糖体双加氧酶，可通过调节tRNA反密码子与mRNA的配对精确度来控制翻译保真度。研究表明，OGFOD1能显著上调AML细胞的蛋白质合成水平，直接驱动疾病进展。

机制干预实验表明，抑制OGFOD1可破坏翻译进程、降低蛋白质合成效率，即使在化疗耐药性AML模型中也能显著提高动物存活率，且不影响正常造血功能。这项研究揭示了白血病细胞通过适应性翻译调控抵抗化疗应激和营养剥夺的新机制，靶向OGFOD1为消除导致复发的化疗耐受细胞提供了独特的翻译修饰治疗策略。