综述：Claudin18.2靶向分子成像在癌症诊疗中的进展：从机制到临床应用

　　这篇综述系统性地总结了CLDN18.2在消化系统肿瘤中的表达特征、分子调控机制及其作为新兴治疗靶点的潜力，重点探讨了多种分子成像技术（包括免疫PET、免疫SPECT和近红外荧光成像）在CLDN18.2靶向诊疗中的应用进展，为精准医学时代下癌症的靶向治疗和实时监测提供了重要视角。

　　

Claudin18.2的生物学特性与临床意义

Claudin18.2（CLDN18.2）是紧密连接蛋白家族成员，在正常组织中特异性表达于胃黏膜上皮细胞，但在多种恶性肿瘤中异常表达，包括胃癌、胰腺癌、胆管癌和肺癌等。其表达受DNA甲基化、蛋白激酶C（PKC）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和人表皮生长因子受体（HER）信号通路调控。CLDN18.2的表达与肿瘤分化状态、神经浸润等临床病理特征相关，在胃癌中高表达于弥漫型腺癌和HER2扩增型肿瘤，而在胰腺癌中与较好的分化状态和生存预后相关。

靶向治疗策略的开发

针对CLDN18.2的多种治疗策略已进入临床研究阶段。单克隆抗体如Zolbetuximab（IMAB362）通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）机制发挥抗肿瘤作用，III期临床试验显示其联合化疗可显著改善HER2阴性、CLDN18.2阳性胃癌患者的总生存期。双特异性抗体（BsAbs）如CLDN18.2-CD3和CLDN18.2-CD28双抗通过同时靶向肿瘤细胞和T细胞，增强免疫杀伤效应。抗体药物偶联物（ADCs）如CMG901（AZD0901）和SYSA1801（EO3021）将靶向抗体与细胞毒性载荷（如MMAE）结合，实现精准药物递送。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法如CT041在临床研究中显示出对CLDN18.2阳性肿瘤的治疗潜力。

分子成像技术的应用

分子成像技术为CLDN18.2靶向治疗提供了重要的诊疗一体化工具。免疫PET采用放射性核素标记的抗体或抗体片段进行成像，如⁸⁹Zr-DFO-TST001、¹²⁴I-5C9和⁶⁸Ga-NC-BCH等探针，能够在体内无创、动态地评估CLDN18.2表达水平，为患者分层和治疗响应监测提供依据。单域抗体（sdAbs）如⁶⁸Ga-PMD22和^99mTc-PHG102因其分子量小、组织穿透力强、血液清除快等优势，在肿瘤显像中表现出更高的靶本比和更优的成像特性。免疫SPECT采用¹⁷⁷Lu-TST001、¹²³I/¹³¹I-IMAB362等探针，兼具成像和治疗功能，在肿瘤靶向放射免疫治疗中具有应用价值。近红外荧光（NIRF）成像利用Cy5.5-5C9和FD1080-5C9等荧光探针，为术中实时导航和肿瘤边界界定提供可视化手段。

临床转化与挑战

多种CLDN18.2靶向探针已进入临床研究阶段，初步结果证实了其安全性和有效性。然而，临床转化仍面临诸多挑战，包括探针在正常胃黏膜和肾脏中的非特异性摄取、体内稳定性不足、肿瘤异质性导致的成像信号差异等。未来研究方向包括优化探针设计、开发新型放射性核素、采用多模态成像策略以及探索联合治疗模式，以推动CLDN18.2靶向诊疗技术的进一步发展。