2019-2022年旧金山公立医院网络尿路致病性大肠杆菌基因型与抗菌药物耐药性趋势分析：ST131型氟喹诺酮耐药性显著上升的警示

　　为探究尿路致病性大肠杆菌（UPEC）主要流行序列型（ST）与抗菌药物耐药性（AMR）的关联，研究团队分析了2019与2022年社区获得性菌尿患者分离株。结果显示，尽管整体耐药率下降，ST131型对氟喹诺酮类耐药率从45.6%升至76.8%（p<0.001），多变量调整后风险比（aOR）达6.01。该发现强调需加强ST层面的耐药监测以发现隐匿性耐药趋势。

　　

尿路感染（UTI）是全球最常见的感染性疾病之一，尤其对女性健康构成重大威胁。而尿路致病性大肠杆菌（Uropathogenic Escherichia coli, UPEC）则是导致UTI的首要病原体，占病例的绝大多数。近年来，随着抗菌药物耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）问题日益严峻，UPEC对常用抗生素的耐药率不断攀升，使得临床治疗面临巨大挑战。更复杂的是，UPEC菌株具有高度遗传多样性，其中某些称为“流行序列型（pandemic sequence types）”的克隆群——特别是ST131、ST69、ST73和ST95——引起了研究者广泛关注。这些流行型别不仅在全球范围内广泛传播，而且某些型别（如ST131）与多重耐药性显著相关，被认为是耐药性扩散的关键驱动因素。

尽管已有研究从不同角度探讨UPEC的耐药机制和分子流行病学特征，但对于特定序列型在短期内的动态变化及其与耐药性演进的关联，仍缺乏系统性的社区监测数据。尤其是在COVID-19大流行之后，医疗行为、抗生素使用习惯和人群流动性均发生显著变化，这些因素是否影响UPEC种群结构及其耐药表型，成为一个亟待回答的科学问题。

为此，由Sean Joyce、Eva Raphael等来自加州大学旧金山分校（UCSF）等多个机构的研究者共同开展了一项针对旧金山公共卫生网络内UPEC分离株的时序分析研究，论文发表在《Open Forum Infectious Diseases》。该研究聚焦于2019年与2022年两个时间点，旨在揭示UPEC主要序列型的流行趋势及其与抗菌药物耐药性之间的关联，特别是在ST131型中是否出现了未被整体趋势掩盖的耐药性变化。

为完成这一研究，团队依托Zuckerberg旧金山总医院（ZSFG）及其附属的15家社区诊所，收集了997例符合社区发病定义的UPEC尿液分离株。通过多重PCR技术对四大流行序列型（ST69、ST73、ST95、ST131）进行基因分型，并从电子病历系统中提取了患者的抗菌药物敏感性测试结果及临床 demographics 和合并症信息。统计分析不仅包括描述性统计和卡方检验，还采用多变量逻辑回归模型控制混杂因素，以更准确地评估时间变化对耐药风险的影响。

患者特征与队列描述

2019年与2022年两个队列共计997例患者，其人口学特征和临床合并症在两年间存在一定差异。2022年患者中住房不稳定和既往阴道感染的比例较高，而肥胖、尿潴留、既往UTI、糖尿病、近期抗生素使用和HIV感染/艾滋病比例则有所下降。这些差异在后续分析中作为潜在混杂因素加以控制。

流行序列型（ST）的分布及其时间趋势

研究发现，四大流行ST（ST69、ST73、ST95、ST131）在总体菌株中占比稳定，2019年为46.8%，2022年为47.5%，时间变化无统计学意义（p=0.860）。ST分布在不同年龄组之间存在显著差异，例如ST131在0-17岁人群中罕见（仅2.2%），而在35-64岁人群中占比最高（17.1%）。性别之间ST分布无显著差异。这一结果表明，UPEC的优势克隆群在短期内保持稳定，未出现剧烈更替。

抗菌药物耐药性的整体变化

在所有UPEC分离株中，任何抗菌药物的耐药率从2019年的65.8%显著下降至2022年的54.9%（p<0.001）。甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（Trimethoprim-Sulfamethoxazole）的耐药率也从38.5%降至29.1%（p=0.002）。而氟喹诺酮类耐药率在整体水平上未见显著变化（21.8% vs. 23.5%）。多药耐药（MDR）和扩展谱β-内酰胺酶（ESBL）表型的比例在两年间也保持稳定。

ST131型中显著上升的耐药性

尽管整体耐药性呈稳定或下降趋势，在ST131型内部却发现了令人担忧的耐药性上升。其对氟喹诺酮类的耐药率从45.6%急剧上升至76.8%（p<0.001），任何抗菌药物的耐药率也从78.1%升至98.2%。多变量调整后，2022年采集的ST131菌株对氟喹诺酮类耐药的风险比为6.01（95% CI: 2.41-15.01）。此外，ST131中的ESBL产生率也显著增加（调整后OR=2.90, p=0.012）。与之相反，非流行序列型（即“其他”型别）的耐药性普遍下降，从而拉低了整体耐药率。

讨论与结论

本研究系统描述了2019至2022年间旧金山公共卫生系统中UPEC菌株的序列型别分布和耐药性变迁。主要发现包括：第一，四大流行ST的比例保持稳定，表明这些高风险克隆仍在社区中持续传播；第二，虽然总体耐药率有所下降，但ST131型对氟喹诺酮类的耐药性显著上升，且这一变化无法完全由患者 demographics 或临床因素解释。

这一发现具有重要的公共卫生与临床意义。首先，它提示单纯的总体耐药率监测可能掩盖重要病原型别的耐药性急剧变化。ST131因其与多重耐药和传播能力强的特性，已成为全球关注的高风险克隆，其在氟喹诺酮耐药性方面的快速进化值得警惕。其次，氟喹诺酮类药物是治疗复杂UTI的常用药物，耐药性上升可能限制治疗选择，并间接促进ESBL菌株的选择与传播。

造成ST131特异性耐药性增加的原因可能是多方面的，包括该克隆型固有的遗传可塑性、未被记录的抗生素暴露、社区中的共同来源污染（如食物链或环境传播）等。本研究虽尝试控制已知混杂因素，但尚未能完全阐明其机制，因此作者呼吁开展更深入的分子流行病学及传播动力学研究。

综上所述，该项研究强调了在细菌耐药性监测中实施分子分型的必要性，只有将表型耐药数据与基因型信息相结合，才能及时发现潜在的风险克隆并采取针对性干预措施。该成果也为进一步探索UPEC耐药性演化的驱动因素提供了关键社区数据与分析框架。