真实世界研究揭示非奈利酮对糖尿病肾病患者eGFR斜率及蛋白尿的积极影响

　　本刊推荐：为解决糖尿病肾病（DKD）患者在接受RAS抑制剂治疗后仍存在残余蛋白尿及肾功能持续下降的临床难题，日本研究团队开展了一项回顾性观察研究，探讨非奈利酮（finerenone）在真实世界中的疗效与安全性。研究证实，非奈利酮可显著改善估算肾小球滤过率（eGFR）斜率（从-4.99降至-0.59 mL/min/1.73 m2/年），降低尿白蛋白/肌酐比值（UACR）达49.1%，且不引起显著高钾血症，为DKD患者提供了新的治疗选择。

　　

在糖尿病并发症的谱系中，糖尿病肾病（Diabetic Kidney Disease, DKD）始终是一个严峻的挑战，它是导致终末期肾病（End-Stage Kidney Disease, ESKD）并需要肾脏替代治疗的主要原因之一。尽管肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System, RAS）抑制剂曾被奉为基石，但许多患者在接受最大耐受剂量治疗后，其肾功能仍会不可逆转地持续恶化，残余蛋白尿问题突出，心血管和肾脏事件的风险依然居高不下。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, SGLT2i）的横空出世为DKD管理带来了曙光，然而，即便联合使用，部分患者的疾病进展仍未得到完全遏制。因此，医学界亟需探索能够进一步延缓DKD进展、且安全性良好的新型治疗策略。

在这一背景下，非奈利酮（finerenone）作为一种新型的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（Mineralocorticoid Receptor Antagonist, MRA）进入了人们的视野。不同于传统的甾体类MRA（如螺内酯），非奈利酮通过高度选择性抑制盐皮质激素受体（Mineralocorticoid Receptor, MR）的过度激活，在有效抗炎、抗纤维化的同时，显著降低了引发高钾血症的风险。此前的大型临床试验（如FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD）已证实，在联合RAS抑制剂的基础上，非奈利酮能显著降低尿白蛋白/肌酐比值（Urinary Albumin-to-Creatinine Ratio, UACR），延缓估算肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR）的下降，并降低心血管和肾脏复合终点事件的风险。然而，这些严谨的临床试验环境与日常纷繁复杂的临床实践之间存在差异。非奈利酮在真实世界患者中，尤其是不同基线肾功能水平、不同蛋白尿程度以及广泛联用SGLT2i的日本人群中的有效性和安全性，仍有待进一步验证。

为了回答这一问题，来自日本大学医学院（Nihon University School of Medicine）的Kiyomi Ichijo、Masanori Abe等研究人员开展了一项单中心、回顾性、观察性研究，其结果发表在《Clinical Kidney Journal》上。该研究旨在评估在真实临床环境中，启动非奈利酮治疗对DKD患者eGFR斜率、UACR以及血清钾水平的影响。

研究者为开展本研究，主要应用了以下几项关键技术方法：1. 研究设计为回顾性观察性研究，队列来源于2023年4月至2024年4月期间在日本大学板桥医院启动非奈利酮治疗的符合入选标准的DKD患者（n=120）；2. 采用临床常规生化检测技术，定期监测血清肌酐（用于计算eGFR）、血清钾、UACR以及其他实验室参数（如NT-proBNP、尿NAG、尿β₂MG等），eGFR计算采用日本特定公式；3. 运用统计学方法（包括学生t检验、曼-惠特尼U检验、多重插补法等）对数据进行处理，核心分析是比较治疗前后eGFR斜率的变化，并进行了按基线eGFR、UACR类别以及是否联用SGLT2i的亚组分析。

研究结果

基线特征

研究最终纳入了120名患者。他们的平均年龄为69.2岁，男性占69.2%。基线中位eGFR为45.0 mL/min/1.73 m2，覆盖了CKD G1-G4期各个阶段。中位UACR为525 mg/gCr，其中63.3%的患者处于A3期（UACR >300 mg/gCr）。值得注意的是，高达97.5%的患者正在使用RAS抑制剂，76.7%的患者同时在使用SGLT2抑制剂，这反映了当前日本DKD管理的临床实践。非奈利酮的起始剂量大多为10 mg/天（77.5%），但最终有90%的患者剂量上调并维持在了20 mg/天。

非奈利酮启动前后eGFR的变化

启动非奈利酮治疗前，患者的eGFR正以每年-4.99 mL/min/1.73 m2的速度快速下降。启动治疗后，eGFR出现了一个预期的急性下降（在1个月和3个月时显著低于基线），这与药物的血流动力学效应有关。然而，在治疗12个月后，eGFR恢复至与基线无显著差异的水平。更重要的是，治疗后的eGFR下降斜率显著改善，变为每年-0.59 mL/min/1.73 m2（P < 0.0001），意味着肾功能下降的速度减缓了约3.00 mL/min/1.73 m2/年。

非奈利酮启动前后UACR的变化

与eGFR类似，启动治疗前患者的UACR仍在攀升。非奈利酮治疗后，UACR出现了显著且持续的下降。在3个月、6个月和12个月时，UACR较基线分别降低了33.7%、44.2%和49.1%。

按基线eGFR和蛋白尿类别进行的亚组分析

无论患者基线肾功能如何（G1+G2, G3a, G3b 或 G4期），非奈利酮均显著改善了其eGFR下降的斜率。同样地，无论是中度蛋白尿（A2期）还是重度蛋白尿（A3期）的患者，都从治疗中获益。此外，研究还发现，最终维持20 mg/天剂量的患者，其UACR的降幅（-52.2%）显著大于维持10 mg/天剂量的患者（-20.1%）。

根据是否联用SGLT2抑制剂进行的亚组分析

无论患者是否同时使用SGLT2抑制剂，非奈利酮均能显著改善eGFR斜率。两组之间的改善程度无统计学差异。这表明非奈利酮的肾保护作用与SGLT2抑制剂的使用是独立的，二者可能存在叠加或互补的效益。

肾脏相关参数和生命体征的变化

除了对eGFR和UACR的益处外，非奈利酮还小幅但显著地降低了收缩压和舒张压。更引人注目的是，一些反映肾小管损伤的 biomarkers，如尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）和尿β₂-微球蛋白（β₂MG）水平也显著下降。同时，反映心功能压力的N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平也有所降低。

血清钾水平变化与安全性

安全性是评价MRA的关键。本研究显示，启动非奈利酮后，血清钾水平仅有轻微上升，但仍维持在可接受的范围内。平均最高血钾浓度为4.75 mEq/L。仅有3名患者（2.5%）出现了血钾≥5.5 mmol/L的情况，需要通过暂时停药来处理。没有发生因高钾血症、急性肾损伤等导致的住院或死亡等严重不良事件。

结论与讨论

本研究通过对120名日本DKD患者进行为期一年的真实世界观察，得出了明确结论：在标准治疗（绝大多数患者联合使用了RAS抑制剂和SGLT2抑制剂）的基础上，加用非奈利酮能够显著延缓肾功能恶化（改善eGFR斜率），大幅降低蛋白尿（UACR），并且这种获益不受基线肾功能和蛋白尿严重程度的影响。同时，非奈利酮表现出良好的耐受性和安全性，高钾血症的风险较低且易于管理。

其重要意义在于：首先，这项研究填补了大型随机对照试验与日常临床实践之间的证据鸿沟，证实了非奈利酮在更广泛、更真实的患者群体中（包括广泛联用SGLT2i的患者）依然有效安全。其次，研究不仅再次验证了非奈利酮对肾小球（通过UACR体现）的保护作用，还通过尿NAG和β₂MG的下降，为其减轻肾小管间质损伤提供了新的证据。此外，NT-proBNP的降低暗示非奈利酮可能对心脏也具有保护作用，实现了心肾共益。最后，研究强调了在无高钾血症等限制的情况下，将非奈利酮剂量滴定至20 mg/天所能带来的更大获益，为临床用药策略提供了重要参考。

当然，研究者也客观指出了本研究的局限性，如单中心设计、样本量有限、观察时间较短（未能评估对硬终点事件如ESKD的影响）以及缺乏平行对照组等。尽管如此，这项研究无疑增强了临床医生在真实世界中应用非奈利酮的信心，为其成为DKD综合管理方案中又一重要支柱提供了强有力的现实依据。未来的研究方向包括开展更长期、更大规模的前瞻性研究，以进一步阐明非奈利酮对硬终点事件的影响，以及探索其与SGLT2抑制剂最佳联合应用的策略。