基于术前预测模型优化食管切除术（Esophagectomy）后ICU资源分配策略：一项回顾性队列研究

　　为解决食管切除术后常规ICU（Intensive Care Unit）入住导致的资源浪费问题，研究人员开展了一项关于术前预测模型构建的主题研究。通过多变量逻辑回归分析，最终模型包含年龄、糖尿病、血红蛋白水平等8项预测因子，结果显示该模型可减少约50%的ICU床位占用，同时仅22%的患者需从PACU（Post-Anesthesia Care Unit）重新分配至ICU。该研究为个体化术后管理及ICU资源优化提供了重要依据。

　　

食管癌外科治疗在过去十年中取得了显著进展，包括微创手术方法的广泛应用、替代吻合技术（如颈部与胸内吻合、手工缝合与吻合器吻合）以及食管切除术后加速康复（Enhanced Recovery After Surgery, ERAS）协议的实施。尽管技术进步显著，但食管切除术后并发症发生率仍较高，据荷兰上消化道癌症审计（DUCA）数据估计，总体并发症风险达59%，最常见类型包括肺炎（15%）、心房心律失常（15%）和吻合口漏（11%）。这些并发症多发生在术后3至10天之间。

过去，接受全食管切除并胃上拉术的患者术后常规入住重症监护室（ICU），并接受机械通气过夜，以防止误吸、保护气道并确保术后即刻期充分镇痛。随着ERAS协议的引入，患者现在通常在手术室中拔管。这不仅被证明可行且安全，还与发病率和ICU住院时间减少相关。随着术后护理的这些变化，食管切除术后常规ICU入院的必要性受到质疑。当前指南因此建议个体化术后管理，并考虑将麻醉后监护室（PACU）或其他高度依赖单元（HDU）作为低风险患者的安全替代方案。床位容量稀缺，将患者入住PACU而非ICU可能带来显著的成本降低。因此，本研究评估了食管切除术后常规ICU入院是否仍然必要。为优化重症监护资源的明智使用，研究人员开发了一个术前预测模型，以区分需要ICU入院的食管切除术患者和那些可能在PACU中接受护理的患者。

这项回顾性队列研究在荷兰乌得勒支大学医学中心（University Medical Center Utrecht）进行，该中心是荷兰的三级学术医院和指定的大型创伤中心。研究纳入了2011年1月至2021年6月期间所有接受择期食管切除术的成人患者。术前评估包括在麻醉前门诊进行肺功能检查（遵循欧洲呼吸学会和美国胸科学会（ERS/ATS）指南），以及优化可修改的风险因素，如贫血、高血压、肺病、营养不良和糖尿病。胸段硬膜外镇痛是标准做法，除10名患者因参与PEPMEN试验（荷兰试验注册NL8037）而接受椎旁阻滞。食管切除通过经胸或经食管裂孔 approach进行，并始终包括胃上拉 procedure。随后，患者常规入住ICU进行术后管理。2011年至2016年 enrolled的患者根据 treating physician的判断拔管，而2016年后实施了ERAS协议，规定在手术室早期拔管。根据乌得勒支大学医学中心机构审查委员会（IRB），本研究不受《涉及人体受试者的医学研究法》约束（IRB编号21/488）。数据使用根据《通用数据保护条例》（GDPR）的无异议政策。

研究人员结合了前瞻性维护的机构手术数据库、分子诊断和脓毒症风险分层（MARS）生物样本库（NCT01905033）以及从电子健康记录中提取的临床数据，开发了一个预测模型，用于术前决定将择期食管切除术患者术后分配至PACU或ICU床位。此外，还开发了一个扩展模型，纳入术中信息，以探索这些信息是否会显著改善模型预测。研究报告遵循《多变量预测模型个体预后或诊断透明报告》（TRIPOD）指南。

结果定义方面，如果患者术后第一天（即术后10-24小时）的状况需要继续使用通常 reserved for重症监护单元的呼吸和/或血流动力学支持措施，则认为术后分配至ICU床位是适当的。这些措施包括（i）使用有创或无创机械通气或高流量鼻氧 therapy，和/或（ii）持续输注去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、多巴酚丁胺或米力农 at any dose。值得注意的是，在事后敏感性分析中，使用了更严格的血管加压药支持定义，要求去甲肾上腺素持续输注速率≥0.1μg/kg/min（或等效），因为较低剂量的血管加压药支持通常在ICU外（如HDU）在临床实践中给予。如果既不满足 criterion 1也不满足 criterion 2，则认为术后分配至PACU床位是适当的，表明呼吸和血流动力学稳定。

候选预测变量基于临床经验和已发表术后并发症风险因素的全面文献综述先验选择。合并症根据荷兰重症监护评估（NICE）注册标准定义。心血管合并症是严重冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭、外周血管疾病和脑血管疾病病史的复合指标。单变量分析使用限制性立方样条探索连续变量与结果的非线性关系。只有术前血红蛋白水平明显显示出与结果的非线性关系，并被分为三个水平：低（Hb<7.5 mmol/L）、中（Hb 7.5-8.5 mmol/L）和高（Hb>8.5 mmol/L）。缺失值出现在六个变量中（范围1%-9%缺失率）。假设缺失是随机的，并通过链式方程多重插补生成10个插补数据集。

统计分析使用逻辑回归分析开发预测模型。使用Riley等人提出的标准确定方法允许建模 up to 25 degrees of freedom。因此，首先拟合了一个完全饱和模型，包括所有16个术前候选预测因子（花费18 degrees of freedom），随后使用Akaike信息准则进行向后选择协变量。对于模型拟合，使用Firth惩罚逻辑回归，这是在较小数据集中当事件 per候选预测因子比率接近10:1时的首选方法。Firth校正会在初始模型开发过程中 individually收缩截距和所有回归系数。这降低了过拟合风险（即提高外部有效性），并与其他收缩技术相比提供更稳定的结果。在每个插补数据集上执行此建模方法，并使用Rubin规则汇总结果。最终模型通过多数表决建立（即选择那些在≥50%的插补数据集中保留的预测因子），随后进行Wald检验，直到没有更多变量可以被移除。

通过评估判别能力、校准和总体预测准确性来评估模型性能。判别使用c统计量评估，并通过受试者工作特征曲线下面积（AUROC）可视化。校准使用观察与预测（O:E）比率、校准截距和校准斜率评估。准确性通过（重新 scaled）Brier评分表达。通过 bootstrapping（使用500次迭代）进行内部验证，以校正报告模型性能估计中的乐观。为确定常规ICU入院的 optimal决策阈值，评估了几个预测概率 cutoff，范围从0.55到0.80。

最后，在开发术前模型后，研究了是否可以通过额外纳入手术结束时已知的术中预测因子来进一步改进。该敏感性分析的目的是评估ICU床位需求是否主要取决于术前信息，还是主要由术中事件决定。对于该早期术后（扩展）模型的开发，使用了与上述类似的分析方法。

连续变量使用两样本t检验或Mann-Whitney U检验（视情况而定）在组间比较。分类变量的差异使用卡方检验比较。所有分析在R版本4.0.3中进行，使用包‘mice’、‘pmsampsize’和‘logistf’。

在2011年1月至2021年6月期间接受择期食管切除术的所有619名成人患者被分析。出于物流原因，13名患者被入住PACU，而所有其他患者术后选择性入住ICU。总共380名患者（61%）符合常规ICU入院标准，而239名患者（39%）可能适合入住PACU并在第二天早上转移到普通病房。对于380名术后证明需要ICU护理的患者，呼吸和/或血流动力学支持包括继续使用（组合）有创机械通气83名（13%）、无创通气28名（5%）、正性肌力药和/或高剂量血管加压药134名（22%）和低剂量血管加压药204名（33%）。值得注意的是，174名（28%）患者仅接受低剂量血管加压药，无呼吸支持。这一比例在2016年引入ERAS协议后增加（从2011-2015年的20%到2018-2021年的37%），术中拔管次数也增加（分别从47%到91%）。

需要术后分配至ICU床位的患者年龄较大，心血管合并症更多。他们还经常有中段或上段食管肿瘤，接受新辅助放化疗，或接受开放和/或经胸 procedure。最后，他们失血更多（>1000 mL），因此接受更多输血。术中拔管率和ICU再入院率两组相似。

模型开发方面，经过向后选择候选预测因子，最终模型包括高龄、糖尿病存在、术前血红蛋白水平<7.5 mmol/L、较低术前1秒用力呼气容积（FEV₁）、肿瘤分期≥3、单独新辅助化疗（ versus either放化疗或无新辅助 therapy）、开放（ versus微创） procedure和经食管裂孔（ versus经胸） approach。粗略模型性能指标表明中等判别（c统计量0.70[95% CI 0.66-0.74]）和良好校准（O:E比率1.00），导致公平的总体预测准确性（重新 scaled Brier 0.13[95% CI 0.07-0.18]）。随后的内部验证产生调整后c统计量0.67（95% CI 0.62-0.71）、O:E比率1.00和重新 scaled Brier 0.07（95% CI 0.02-0.13），再次表明总体模型性能公平。

患者处置方面，使用预测概率 cutoff<0.78将患者标记为选择性入住PACU而非ICU，模拟与默认策略相比术前ICU床位分配减少50%。这将导致296名（48%）患者术后在PACU恢复，其中139名（47%，总队列22%） later需要重新安置到ICU，因为他们需要呼吸和/或心血管支持 beyond术后第一个早上。值得注意的是，这些患者中只有34名（24%）需要 continued机械通气，而105名（76%）仅需要低剂量血管加压药支持，这种 therapy可能可以在另一个HDU提供。总体而言，这意味着使用模型可以节省25%-42%的ICU床位，取决于当地医院情况（即不同病房可用资源）。更广泛的决策阈值探索在补充文件4中提供。

更新模型与术中信息时，模型包括与术前模型相同的预测因子，但血红蛋白水平<7.5 mmol/L被术中输血替代。这没有 yield改善的模型性能（调整后c统计量0.67[95% CI 0.63-0.71]，O:E比率1.00）。

为开展研究，研究人员主要应用了以下关键技术方法：利用回顾性队列设计，从机构手术数据库、MARS生物样本库和电子健康记录中提取数据；采用Firth校正多变量逻辑回归进行模型开发，以处理事件 per预测因子比率较低的情况；通过 bootstrapping进行内部验证，以校正性能估计的乐观；使用多重插补处理缺失数据；并依据TRIPOD指南报告研究。

研究结果通过多个表格和图示展示。表1比较了ICU依赖和PACU eligible患者的特征，显示ICU依赖组年龄更大、心血管合并症更多、肿瘤位置更常为中上段、更多接受新辅助放化疗、更多接受开放和经胸手术、失血更多且输血需求更高，但术中拔管率和ICU再入院率相似。表2呈现了最终术前预测模型的系数和优势比，包括年龄、糖尿病、血红蛋白<7.5 mmol/L、FEV₁、肿瘤分期≥3、单独新辅助化疗、开放手术和经食管裂孔 approach。图1展示了模型判别和校准图，AUROC为0.70，校准良好。表3提供了模型性能估计， crude和调整后c统计量分别为0.70和0.67，O:E比率均为1.00。患者处置分析表明，使用模型可减少约50%的ICU床位分配，但22%的患者需从PACU重新分配至ICU，其中仅12%需要机械通气。扩展模型纳入术中信息并未改善性能。

讨论部分强调，至少三分之一（如果低剂量血管加压药 therapy可在别处提供，则可能三分之二）的患者食管切除术后不需要入住ICU。正确识别这些患者将导致更明智地使用稀缺ICU资源。尽管预测模型只有中等判别性能，它仍然可以将择期术后ICU床位使用减少约50%，尽管后果是必须将大量受试者从PACU重新分配到HDU或ICU第二天，取决于当地情况。虽然食管切除术患者围手术期护理的进步（如早期拔管和ERAS协议）促使重新考虑常规ICU入院实践，但重要的是认识到严重并发症通常发生在术后3至10天，当患者通常已经转出ICU。因此，当前ERAS指南推荐个体化术后管理，并建议对于低风险患者，在PACU或另一个HDU护理可能合适。

直到现在，没有 validated工具可用于支持这种基于风险的管理。尽管一些预后研究已经识别出预测因子，如ASA≥3、Charlson合并症指数≥2、无新辅助 therapy、经胸或杂交手术、颈部吻合和术中并发症发生作为 prolonged ICU入院（>1天）的潜在风险因素，但这些大多通过单变量分析识别。在本研究中，大多数这些变量通过使用的向后选择方法从多变量模型中 dropped。此外，术中参数没有传达太多预测信息。相反，模型识别出糖尿病、术前贫血和肺功能降低作为ICU依赖的关键预测因子。这些是潜在可修改的风险因素，表明未来研究不仅应专注于精炼预测工具，还应探索 targeted术前优化是否可改善术后结果。

为确保模型的普遍适用性，使用了严格的ICU护理定义，涵盖任何水平的呼吸和/或血流动力学支持。根据这些标准，39%的患者术后第二天早上适合出院到普通护理病房。然而，重要的是注意28%的所有患者仅接受去甲肾上腺素输注速率<0.1 mcg/kg/min。使用模型，观察到49%误分配到PACU的患者也仅接受低剂量去甲肾上腺素，这可能在各种HDU设置中 administered。

食管切除术患者术后护理在不同医院和国家间差异显著，包括限制性与更 liberal液体管理偏好、HDU可用性和常规ICU停留协议。在荷兰，例如，食管切除术 procedure目前正在15个中心进行，但医院间术后护理位置存在显著差异。事实上，三家医院将食管切除术患者入住PACU而非ICU作为标准护理，而其他医院则不。ICU和PACU都可以提供相同的支持性护理，尽管入住PACU的患者通常必须在术后24小时内出院。此后接受任何低剂量血管加压药支持和/或高流量鼻氧的患者可以在另一个HDU（如果可用）治疗。对于大多数荷兰当地设置，本研究结果因此意味着可能比模型当前估计更大比例的患者可以在术后第一晚至24小时在PACU接受护理，前提是第二天可灵活出院到HDU。模型可以通过调整用于选择患者术后处置到PACU的概率阈值来适应这些特定医院设置。相反，在已经常规使用PACU入院的设施中，模型可以定制以识别可能受益于ICU护理的患者。

研究局限性包括：首先，这是一项回顾性队列研究，导致一些数据缺失。由于认为这些变量缺失是随机的且易于在临床实践中获得，通过链式方程多重插补来插补缺失数据。其次，研究队列跨越十多年，期间食管切除术患者护理取得显著进步。重要的是，微创 procedure已 largely取代开放 thoracotomies（从早期24%到近年仅5%）。事实上，向模型添加日历年捕获了与微创 versus开放 procedure变量 essentially相同的信息（数据未显示），这是模型中的关键预测因子。随着微创技术成为更标准实践，这 reinforces前提，即常规术后ICU护理可以在许多情况下被PACU入院替代。然而，注意到血管加压药依赖随时间增加趋势，这可能反映了对血压管理的 heightened关注。

最后，模型基于单中心数据开发。如上所述，这些患者术后护理存在相当大的差异，在荷兰国内和国际上。因此，该模型应在这些不同设置中进行本地验证 before临床使用。

结论是，超过三分之一的食管切除术患者不需要常规术后ICU入院。另外三分之一仅接受低剂量血管加压药支持，表明在具有合适基础设施的设置中，ICU外护理可能合适。预测模型因此可以支持更高效的围手术期床位分配，并可能减少 up to 50%的ICU床位需求。