PARP抑制剂在胃癌精准肿瘤治疗中的突破与应用

　　本文针对胃癌(GC)中同源重组修复缺陷(HRD)患者缺乏有效靶向治疗的问题，系统综述了PARP抑制剂(PARPi)的应用潜力与挑战。研究分析了PARPi单药及联合化疗、免疫检查点抑制剂(ICI)和抗血管生成剂的疗效，探讨了BRCA1/2、ATM、PALB2等生物标志物的预测价值，强调了开发功能性检测方法（如RAD51 foci）对精准患者筛选的重要性，为PARPi在胃癌临床实践中的应用提供了重要依据。

　　

胃癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，晚期患者治疗选择有限且预后较差。随着基因组学研究的深入，科学家发现部分胃癌肿瘤存在同源重组修复(HRR)基因的频繁改变，这为应用PARP抑制剂(PARPi)提供了理论依据。PARPi通过"合成致死"机制选择性杀死HRR缺陷的癌细胞，已在BRCA突变的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌中取得显著疗效。然而，由于胃癌的分子异质性和缺乏经过验证的生物标志物，PARPi在胃癌中的治疗效果仍不明确。

为了系统评估PARPi在胃癌治疗中的潜力，研究人员Derek Tai、Vitor Goes等人在《The Oncologist》发表了综述文章，全面分析了PARPi在胃癌中的应用现状和未来方向。研究团队通过检索PubMed和ClinicalTrials.gov数据库中2005年1月1日至2025年6月30日的相关文献，筛选了经过同行评审的文章、临床试验数据和会议摘要，涵盖了PARP抑制剂、胃癌、同源重组缺陷、耐药机制和精准肿瘤学等关键主题。

研究人员主要采用了文献系统综述方法、临床试验数据分析、生物信息学分析（包括基因组不稳定性评分和突变特征分析）以及临床前模型验证（如胃癌细胞系和类器官模型）等技术手段。这些方法帮助团队全面评估了PARPi在胃癌中的治疗潜力、耐药机制和生物标志物价值。

同源重组修复与PARP抑制剂

DNA损伤通过单链断裂(SSB)、双链断裂(DSB)和碱基修饰发生。同源重组修复(HRR)通过使用同源DNA模板修复DSB来保持基因组稳定性。在健康细胞中，HRR确保高保真度的DNA修复，而癌细胞通常更依赖更容易出错的非同源末端连接，这会增加基因组不稳定性。

聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)是参与多种细胞过程的酶，包括DNA修复。PARP-1通过碱基切除修复在SSB修复中至关重要，要么通过PAR化作用，要么通过招募ADP-核糖聚合物吸引修复蛋白到损伤部位。PARP-1也参与HRR proficient细胞中的HRR。当PARP被抑制时，SSB积累并在复制过程中转化为DSB。在HRR缺陷细胞中，DSB无法有效修复，通过合成致死导致细胞死亡。PARPi还使PARP-1被束缚在DNA损伤位点，形成PARP-DNA复合物，这种现象称为PARP trapping。

BRCA1/2中的种系突变显著增加患乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的终身风险。这些患者的肿瘤发生通常涉及导致BRCA失活和HRD的第二次体细胞打击。临床前模型显示，BRCA1/2突变损害HRR，使肿瘤细胞依赖PARP介导的修复，因此易受PARP抑制，这一机制在BRCA突变乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的PARPi临床使用中得到利用。

胃癌中的同源重组修复缺陷

BRCA1/2和RAD51C等HRR通路基因的体细胞突变发生在10-20%的胃癌中。Momozawa等人对10,705名日本胃癌患者进行的病例对照研究显示，BRCA1/2中的种系致病性变异与胃癌相关。

在临床层面，Ichikawa等人发现，在现实世界的胃癌队列中，13.4%的患者存在HRR相关基因改变，其中ATM(5.8%)、BRCA2(2.7%)和BRCA1(1.5%)最为常见。值得注意的是，与没有HRR改变的患者相比，具有HRR改变的患者在接受铂类治疗时表现出更好的 outcomes（PFS 8.0个月 vs. 3.0个月，p=0.010），这提出了这些患者是否也对PARPi反应更好的问题。

尽管ATM不是一个传统的HRR基因，它在更广泛的DNA损伤反应中发挥作用。临床前数据还将胃癌细胞系中的低ATM表达与增加的olaparib敏感性联系起来，值得进一步研究其作为预测性生物标志物的作用。

同源重组缺陷的临床检测

识别HRD对于预测PARPi反应很重要，但由于肿瘤异质性、缺乏标准化以及大多数临床可用检测中缺乏功能性HRD测试，评估真正的HRD仍然具有挑战性。下一代测序(NGS)通常用于检测突变和小插入缺失，而单核苷酸多态性阵列分别检测拷贝数变异和杂合性丢失。Myriad MyChoice CDx是唯一获得FDA批准的HRD检测，它使用基因组不稳定性评分(GIS)评估基因组不稳定性或基因组疤痕，该评分结合了杂合性丢失、端粒等位基因不平衡和大规模转换。虽然已批准用于卵巢癌并在乳腺癌和前列腺癌中进行研究，但GIS反映的是历史而非实时的DNA修复能力。然而，对HRD的耐受性可能因肿瘤类型而异，HRD理想情况下应作为谱系而非二元尺度来测量。

为了克服静态GIS的局限性，已经开发了功能性检测来测量活跃的DNA修复能力。诸如RAD51核 foci 的功能性检测测量活跃的HRR，因为RAD51被BRCA1/PALB2/BRCA2复合物招募到DSB。然而，临床使用受到技术挑战的限制，包括基于免疫荧光的定量。尽管如此，RAD51 foci 检测仍然是PARPi反应的更强预测指标，阳性预测值为93%，而GIS等基因组HRD评分的阳性预测值为43-50%。

当前的GIS和功能性检测依赖于组织活检，可能由于患者内部异质性而无法捕获完整的基因组景观。此外，基因组疤痕是静态的，可能无法检测到动态变化，例如恢复HRR并导致PARPi耐药的反向突变，这凸显了对更动态和肿瘤特异性的HRD测试方法的需求。能够评估HRD的液体活检，如FoundationOne Liquid CDx，可能有助于解决这一局限性，因为它可以捕获多个肿瘤脱落的循环肿瘤DNA。然而，没有FDA批准的检测用于胃癌，局限性包括较高的假阴性风险（在肿瘤分数低的情况下）和潜在的假阳性（由于不确定潜能的克隆性造血）。

胃癌PARP抑制剂的新兴生物标志物

基因表达特征

Fujiya等人开发了一个100基因表达特征，在七个胃癌细胞系中预测PARPi敏感性。该特征部分受到HRR相关基因中截短突变的存在的影响，但不是正式的HRD评分，并且是使用监督机器学习技术比较PARPi敏感和耐药细胞系之间的基因表达模式得出的。在250名胃食管连接和胃腺癌患者队列中，2.8%的患者显示出PARPi敏感 profile。然而，患者未接受PARPi治疗，并且特征中的许多基因与HRR无关，表明该 profile 可能反映更广泛的DNA损伤反应缺陷而非 specifically HRD。

突变特征分析和RAD51

相比之下，Prosz等人通过The Cancer Genome Atlas和Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes使用突变特征分析，发现即使排除BRCA突变和MSI病例，HRD GEA肿瘤的患病率更高（28-40%）。这表明传统生物标志物可能低估了GEA中的HRD患病率。对特征阳性/阴性GEA肿瘤样本进行的RAD51 foci形成检测证实，突变特征表达与缺陷HRR和增加的PARPi敏感性相关，强调了突变特征分析作为新兴生物标志物在GEA中指导治疗的临床潜力。然而，需要全基因组数据来推导这一特征，阻碍了其临床采用。

GEA中的这些发现可能谨慎地扩展到胃癌，考虑到它们的生物学相似性。在胃癌中依赖单基因生物标志物如BRCA1/2或RAD51为PARPi反应提供了有限的预测能力，促使通过多基因表达特征、GIS和突变特征识别更准确的HRD表型的兴趣增加，这可能更好地预测对PARPi的治疗脆弱性。尽管如此，如下所述，几个基因仍然具有生物学和临床相关性，并作为PARPi敏感性的潜在标志物正在积极研究中。

共济失调毛细血管扩张突变(ATM)

ATM是DNA DSB修复的关键调节因子。尽管ATM表达缺失已被提出使肿瘤对PARPi敏感，但临床验证仍然不一致。一项II期研究显示，低ATM蛋白表达的患者接受olaparib和paclitaxel联合治疗的中位OS为13个月，而单独使用paclitaxel为8个月。然而，这些发现在随后的III期GOLD试验中未得到确认。

除了ATM与BRCA1/2等中央HRR介导因子的功能重要性差异外， discrepancies 可能源于GOLD中用于定义ATM表达缺失的免疫组织化学检测的局限性，包括患者内部异质性和抗体变异性。诸如TP53突变的共存突变也可能影响PARPi敏感性；临床前研究表明，ATM缺失和TP53功能障碍可以协同使胃癌细胞对PARPi敏感。

BRCA2伴侣和定位器(PALB2)和BRCA1相关RING结构域1(BARD1)

PALB2和BARD1是DSB修复中HR通路的重要组成部分。PALB2桥接BRCA1/2以促进RAD51加载，而BARD1稳定BRCA1功能。任一基因的功能丧失突变都可导致HRD并增加对PARP介导修复的依赖，尽管PAL2B突变已证明作为预测性生物标志物具有更大的临床相关性。无论如何，PALB2和BARD1突变都作为资格生物标志物包含在正在进行的胃癌PARPi试验中。

其他可能与PARPi敏感性相关的基因包括CHFR、CDK12、FANCA、CHEK1/2和PTEN。然而，它们在机制上与HRD不同，其作用仍然是推测性的，需要进一步验证。

PARP抑制剂单药治疗

40-70%的BRCA1/2突变患者对PARPi单药治疗表现出原发性耐药或次优反应。在IIIb期LUCY试验中，252名种系BRCA突变、HER2阴性转移性乳腺癌患者接受olaparib单药治疗，中位PFS为8.11个月，客观缓解率(ORR)为48.6%，尽管缺乏对照组限制了直接疗效评估。在BRCA突变卵巢癌患者中，对olaparib单药治疗的反应与铂类敏感性密切相关。铂类免费间隔较长的患者与铂类治疗期间疾病进展的患者相比，缓解率更高。Sandhu等人报告，20名BRCA突变转移性去势抵抗性前列腺癌患者接受niraparb单药治疗的缓解率为40%。尽管这些研究强调了有意义的反应，但它们也强调超过一半的生物标志物选择患者从PARPi单药治疗中获益有限或可变。

Khalid等人进行了一项II期试验，评估单药niraparb在14名接受铂类治疗后进展的转移性HRD阳性GEA患者中的效果。未观察到客观反应，并且由于招募不佳，研究提前终止。中位OS和PFS分别为6.6个月和1.8个月，反映出有限的疗效。类似地，II期PARALLEL-303试验评估了pamiparib维持治疗在136名对一线铂类化疗有反应的晚期胃癌患者中的效果。pamiparib的中位PFS为3.7个月，安慰剂为2.1个月；中位OS为10.2个月对比12个月，表明PARPi在未选择或分子异质性胃癌患者中的临床获益有限。

多种机制可导致PARPi耐药。一个主要原因是通过BRCA1/2中的回复突变减少对HRR的依赖，恢复开放阅读框和功能性蛋白表达并重新激活HR，绕过PARPi的合成致死性。其他机制包括复制叉稳定、PARP1表达缺失和药物外排泵（如ABCB1）的上调。

肿瘤异质性增加了治疗挑战，因为个体内遗传多样性的细胞群可能表现出对PARPi不同水平的敏感性，并在治疗下诱导快速出现耐药性。这些挑战强调了PARPi单药治疗的有限耐久性，并突出了在精准肿瘤学中需要联合策略或下一代抑制剂。

PARP抑制剂联合化疗

化疗仍然是晚期胃癌治疗的基石。在HRD或BRCA突变胃癌类器官中的临床前研究表明，将PARPi与DNA损伤剂结合可能增强细胞毒性。

一项II期试验比较了olaparib和paclitaxel与单独使用paclitaxel在转移性胃癌患者中的效果，显示联合治疗与安慰剂相比，在总体人群（中位OS 13对比8个月）和ATM低亚组（中位OS未达到对比8.2个月）中均无PFS获益但改善了OS。然而，随后的III期GOLD试验将患者随机分配到olaparib和paclitaxel与单独使用paclitaxel，显示联合治疗的中位OS为8.8个月，而单独使用paclitaxel为6.9个月（风险比[HR] 0.79；95% CI，0.63-1.00；p=0.026）。这未达到预先指定的显著性阈值（p<0.025）。在ATM阴性肿瘤患者中，未观察到显著的OS获益（中位OS 12.0对比10.0个月；HR 0.73；95% CI，0.43-1.25；p=0.25）。这些结果突出了在胃癌中靶向DNA修复通路的复杂性，并表明ATM表达缺失 alone 可能不足以预测PARPi获益。

该研究强调了将合成致死范式转化为胃癌的关键挑战。与乳腺癌或卵巢癌不同，其中BRCA突变作为HRD的明确指标，胃癌在分子上具有多样性，具有多种DNA修复通路的改变。这种异质性使患者选择复杂化，并强调需要预测性生物标志物来确定PARPi治疗疗效。PARPi疗效可能进一步受到药物渗透、肿瘤微环境和补偿性DNA修复机制相关问题的阻碍。

PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂(ICI)

PARPi积累的DNA损伤可能通过增加肿瘤源性新抗原和胞质DNA片段潜在地增加肿瘤免疫原性，通过PARPI激活cGAS-STING通路和促炎转录因子NF-kB。这些机制增强了免疫细胞的招募和激活，可能改善ICI疗效。

在BRCA突变乳腺癌和卵巢癌的临床前模型中，PARPi治疗上调了程序性死亡配体1(PD-L1)的表达，创造了免疫抑制微环境；ICI共同给药减轻了PARPi诱导的免疫抑制。

此外，已知BRCA1/2和其他HRD基因的缺陷在多种实体瘤中增加T细胞浸润和PD-L1及TMB表达，并可作为预测性生物标志物，以识别最可能对PARPi-ICI联合策略有最大反应的胃癌患者。

然而，支持这种方法在胃癌中的临床数据很少。II期MEDIOLA篮子试验评估了接受olaparib联合durvalumab联合或不联合bevacizumab治疗的患者。乳腺癌队列的初步研究结果显示了有希望的抗肿瘤活性；胃癌臂的数据待公布。Xu等人进行的一项I期研究评估了olaparib联合抗PD-L1和抗LAG-3双特异性抗体在晚期胃癌患者中的效果，显示出良好的耐受性但 modest 疗效。需要进一步的试验来确定特定的HRD相关免疫学特征是否可以预测胃癌中PARPi-ICI联合治疗的良好反应。

PARP抑制剂联合抗血管生成药物

抗VEGF药物如bevacizumab抑制血管生成并诱导肿瘤内缺氧，下调HRR基因（包括BRCA1、BRCA2和RAD51）的表达并诱导 transient HRD状态。这种缺氧诱导的HRD表型表明，将抗血管生成药物与PARPi结合可以增强合成致死性。额外的协同作用可能来自修改分子通路如PI3K/AKT信号传导，进一步损害DNA修复能力并增强对PARPi的敏感性。

III期PAOLA-1试验招募了806名对一线铂类化疗有反应并正在接受维持性bevacizumab治疗的晚期高级别卵巢癌患者；接受olaparib联合bevacizumab治疗的患者中位PFS为46.8个月，而接受安慰剂联合bevacizumab的患者为17.6个月。这一获益主要由HRD患者驱动，无论BRCA突变状态如何。相比之下，同源重组 proficient 肿瘤患者获益极小甚至无获益，强化了HRD对PARPi敏感性的要求。无论如何，考虑到PAOLA-1的成功，在胃癌中研究抗VEGF药物与PARPi可能有一些益处。

一项I期研究评估了olaparib和VEGFR2抑制剂ramucirumab在晚期胃癌患者中的组合。Ramucirumab每两周以8 mg/kg静脉注射；olaparib以推荐的II期剂量300 mg每日两次口服给药。在43名患者中，ORR为14%（95% CI：4.7-25.6），中位PFS为2.8个月（95% CI：2.3-4.2），中位OS为7.3个月（95% CI：5.7-13.0）。尽管没有正式的对照组，但在HRR突变肿瘤中观察到PFS和OS的数值改善优于非HRR突变肿瘤。该组合耐受性良好，并且显示出比先前报道的单药ramucirumab结果更好的疗效，表明在 heavily pre-treated 的晚期胃癌患者中具有潜在的治疗获益。需要随机试验来确认这些发现。

新兴和下一代PARP抑制剂

正在开发新一代药物以解决当前PARPi的局限性，包括耐药性、有限疗效和脱靶毒性。这些研究性化合物包括PARP1抑制剂、双靶向药物以及设计用于调节Wnt信号传导、血管生成和表观遗传调控等通路的分子。表1总结了这些处于临床前和早期临床开发阶段的药物。

Stenoparib(2X-121)是一种双重PARPI/2和tankyrase1/2抑制剂。一项针对 heavily pre-treated 晚期卵巢癌患者（包括铂类耐药和难治性疾病）的II期试验报告，15名患者中有5名实现了超过16周的疾病稳定，包括一名完全缓解。值得注意的是，在BRCA野生型肿瘤中观察到反应，表明通过Wnt通路内的tankyrase抑制，其活性超出了HRD。

E7449抑制PARP1/2和tankyrase1/2。在一项I期试验中，E7449在晚期或转移性肿瘤患者中展示了部分缓解和 prolonged 疾病稳定。尽管是早期阶段且未经过生物标志物选择，但双重抑制PARP和Wnt/β-catenin通路的多靶点方法对于更广泛的肿瘤类型和异质性肿瘤（如胃癌）特别有吸引力，尽管这尚未在临床环境中得到验证。

PPNR-4靶向PARP1和Neuropilin-1(NRPI)，这是一种涉及肿瘤血管生成和免疫逃逸的共受体。PPNR-4在乳腺癌细胞系中展示了有效的抗增殖作用，同时 sparing 正常组织，提供了潜在的治疗指数。

III-16是一种双重PARP/BRD4抑制剂，靶向DNA修复和转录调控，在胰腺癌模型中展示了临床前疗效，表明共同抑制修复和转录通路可能产生协同抗肿瘤效应，特别是在治疗耐药背景下。

Compound 5a是一种双重PARP1/EZH2抑制剂，在BRCA野生型三阴性乳腺癌模型中抑制肿瘤生长，突出了将PARPi获益扩展到经典HRD亚组之外的潜力。

最后，nesuparib是一种双重PARP/tankyrase抑制剂，通过调节HIPPO和Wnt信号通路（细胞增殖、分化和凋亡的关键调节因子）在胃癌模型中展示了活性。这些发现在胃癌背景下特别相关，其中Wnt通路改变和表观遗传失调经常促进肿瘤进展和治疗耐药。

总的来说，这些下一代双靶点抑制剂代表了精准肿瘤学中一个不断扩展的前沿。它们的作用机制可能使HR proficient或BRCA野生型肿瘤患者有效，为对PARPi单药治疗无临床反应的患者提供治疗选择。需要进一步研究以确定它们在胃癌中的临床作用。

研究结论与讨论

PARP抑制剂代表了胃癌治疗中一个有前景的治疗途径，特别是在携带BRCA突变或更广泛HRD的肿瘤中。然而，当前的生物标志物缺乏精确性，反应率仍然异质性。尽管存在这些局限性，生物标志物富集在临床试验中仍然有价值，以 refine 假设、识别潜在反应者并改善机制理解。

新兴的联合策略，如PARPi与免疫治疗、抗血管生成药物或DNA损伤剂结合，提供了潜力，并需要在生物标志物富集人群中进行验证。随着胃癌分子景观的演变，HRD检测和功能性检测的标准化对于 refine 患者选择至关重要。未来的研究还必须解决耐药机制、长期安全性和生活质量 outcomes。最终，将PARPi整合到胃癌护理中将取决于将分子见解转化为临床可操作的精准治疗。

该研究强调了在胃癌中精准应用PARP抑制剂的重要性，指出了当前生物标志物的局限性，并提出了通过联合治疗和新型抑制剂策略来克服耐药性的方向。这些发现为胃癌的精准治疗提供了重要理论基础和临床实践指导，对改善晚期胃癌患者的治疗效果具有重要意义。