PARP抑制剂联合免疫疗法一线治疗晚期卵巢癌的III期临床试验设计比较与前景展望

　　为解决晚期卵巢癌患者一线治疗后高复发难题，研究人员开展PARPi联合PD-(L)1抑制剂的III期临床试验设计比较研究，分析FIRST、DUO-O、KEYLYNK-001和ATHENA四大试验的设计差异，为未来结果解读提供框架，对重塑卵巢癌治疗格局具有重要意义。

　　

晚期卵巢癌是全球女性第八大常见癌症，也是致死率最高的妇科恶性肿瘤之一。由于症状非特异性和缺乏有效筛查手段，约75%的患者在确诊时已处于晚期（III或IV期），预后极差且复发率高。当前标准治疗方案包括肿瘤细胞减灭术和以铂类为基础的化疗，随后进行维持治疗。尽管聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的出现革新了维持治疗格局，但同源重组 proficient（HRP）患者获益有限，且大多数患者最终仍会复发。

免疫检查点抑制剂在多种实体瘤中取得突破，但在卵巢癌中的单药疗效令人失望。JAVELIN Ovarian 100和IMagyn050试验显示，抗PD-(L)1单抗联合化疗未能显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。理论基础在于，PARP抑制剂通过诱导持续DNA损伤可增加肿瘤免疫原性和PD-L1表达，与免疫治疗产生协同作用。临床前数据和II期MEDIOLA试验为这一组合提供了依据，但III期ANITA试验未能证实其优势。这种差异可能与复发肿瘤的免疫抑制微环境有关，因此需要在初治 setting 中进一步探索。

在此背景下，四项III期试验——ENGOT-OV44/FIRST、ENGOT-OV46/AGO-OVAR 23/GOG-3025/DUO-O、ENGOT-OV43/GOG-3036/KEYLYNK-001和ENGOT-OV45/GOG-3020/ATHENA——应运而生，旨在评估PARP抑制剂联合PD-(L)1抑制剂一线治疗晚期卵巢癌的疗效。这些试验的设计各异，可能影响结果的解读和交叉比较。《The Oncologist》发表的这篇综述深入分析了这些试验的关键异同，为未来结果评估提供了重要框架。

研究人员通过系统检索ClinicalTrials.gov，筛选出四项符合条件的III期试验，全面比较了其试验设计、患者人群、分层因素、治疗方案和终点指标。关键方法包括：使用ClinicalTrials.gov注册数据库进行试验识别；采用Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1（RECIST v1.1）标准评估肿瘤反应；运用多种商业检测平台（如MyChoice CDx、FoundationOne CDx）分析生物标志物包括BRCA突变、同源重组缺陷（HRD）状态和PD-L1表达；通过意向治疗人群和生物标志物定义亚组进行主要终点分析。

试验设计与患者人群

四项试验均为国际性、双盲、随机对照III期研究，但设计存在显著差异。FIRST、DUO-O和KEYLYNK-001评估化疗期间免疫治疗联合PARP抑制剂维持的全疗程方案，而ATHENA专注于维持治疗阶段。患者人群方面，所有试验均纳入III-IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者，排除黏液性肿瘤。关键差异在于：ATHENA要求患者对一线铂类化疗有响应且已完成减瘤手术；FIRST针对高风险患者（排除III期R0患者，除非有≥5 cm盆外病灶）；KEYLYNK-001允许纳入任何级别子宫内膜样癌和低级别浆液性癌；DUO-O和KEYLYNK-001仅纳入非BRCA突变患者。

分层因素与治疗方案

分层因素反映了各试验对关键预后变量的关注：FIRST和ATHENA按HRR状态和HRD状态分层；KEYLYNK-001按PD-L1表达分层；DUO-O和KEYLYNK-001按手术状态分层。治疗方案组合复杂多样：FIRST比较化疗±dostarlimab后niraparib±dostarlimab维持；DUO-O在非BRCAm患者中比较化疗+bev±durvalumab后bev±durvalumab±olaparib维持；KEYLYNK-001比较化疗+pembrolizumab后pembrolizumab±olaparib维持；ATHENA采用四臂设计比较rucaparib±nivolumab维持。这些设计差异直接影响了对"标准治疗附加价值"的评估能力。

终点指标与生物标志物

所有试验均以研究者评估的PFS为主要终点，但分析人群不同：FIRST在意向治疗人群；DUO-O在非BRCAm/HRD阳性人群；KEYLYNK-001在PD-L1阳性人群和总人群；ATHENA在总人群。OS均为次要终点。生物标志物分析涵盖BRCA状态、HRD状态和PD-L1表达，但使用的检测方法和阈值不尽相同，可能影响结果的可比性。

结论与展望

这项综述揭示了四项关键试验在设计上的重要差异，这些差异将直接影响未来结果的解读和临床适用性。ATHENA能够直接评估nivolumab对rucaparib维持治疗的附加价值；FIRST最能回答在现有标准治疗（含PARP抑制剂）基础上增加PD-1抑制剂的获益问题；而DUO-O和KEYLYNK-001由于对照组缺乏PARP抑制剂，无法评估免疫治疗的增量价值。

这些试验结果将共同决定PARP抑制剂联合免疫治疗能否成为晚期卵巢癌一线治疗的新标准。无论结果如何，它们都将为生物标志物开发提供宝贵数据，帮助识别最可能获益的人群（如HRD阳性、PD-L1高表达患者）。特别需要关注的是OS结果，因为这是评估癌症治疗临床价值的金标准。

研究强调需要规范生物标志物检测方法和阈值，并鼓励广泛收集治疗前后样本（组织活检和循环肿瘤DNA）以加速转化研究。这些试验的设计经验和结果将为未来卵巢癌临床试验提供重要参考，最终推动个体化治疗发展，改善患者生存结局。

该综述的深入分析为肿瘤学界提供了重要工具，帮助理解这些复杂试验的结果及其对临床实践的影响。随着数据成熟，这些试验有望重塑晚期卵巢癌的治疗格局，为患者带来新的希望。