多囊卵巢综合征（PCOS）免疫细胞自噬与线粒体自噬障碍：心血管风险的新机制与临床意义

　　本刊推荐：为阐明多囊卵巢综合征（PCOS）患者心血管风险升高的免疫机制，研究团队聚焦于外周血单核细胞（PBMCs）中自噬（Autophagy）与线粒体自噬（Mitophagy）功能。研究发现，PCOS患者PBMCs中BECLIN1、LC3II/I、P62、NBR1及PINK1等关键蛋白表达显著降低，伴随氧化应激（MPO↑、GSH↓、dHE↑）、线粒体膜电位（TMRM）异常及内皮功能障碍（sP-selectin↑、中性粒细胞-内皮细胞黏附增强）。该研究首次揭示免疫细胞自噬紊乱是PCOS心血管病变的重要机制，为靶向干预提供了新思路。

　　

多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome, PCOS）是育龄女性最常见的内分泌代谢紊乱性疾病之一，以高雄激素血症、排卵障碍和卵巢多囊样改变为主要特征。然而，PCOS的影响远不止于生殖系统，患者常伴随肥胖、胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）、血脂异常及慢性低度炎症状态，使其成为2型糖尿病和心血管疾病（Cardiovascular Disease, CVD）的高危人群。尽管已知系统性炎症和氧化应激参与PCOS的病理过程，但免疫细胞在其中的作用机制，尤其是细胞自清洁机制——自噬（Autophagy）和线粒体自噬（Mitophagy）——是否失调，及其与早期血管病变的关联，仍不清楚。

为此，由María Pelechá-Salvador、Cecilia Fabiana Márquez-Arrico、Milagros Rocha等来自西班牙瓦伦西亚大学医院内分泌与营养科的研究团队开展了一项横断面研究，成果发表在《Free Radical Biology and Medicine》。该研究首次在外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMCs）中揭示了PCOS患者自噬与线粒体自噬通路显著受损，并与氧化应激、炎症及内皮功能障碍密切关联，为理解PCOS心血管风险提供了新的分子视角。

研究团队共纳入91名女性，包括43名PCOS患者和48名体重与年龄匹配的健康对照。所有PCOS患者均符合鹿特丹诊断标准。研究人员系统采集了临床资料与血液样本，开展了多项实验：通过流式细胞术检测PBMCs中超氧化物生成（dihydroethidium, dHE）和线粒体膜电位（Tetramethylrhodamine Methyl Ester, TMRM）；通过蛋白质免疫印迹（Western Blot）分析自噬与线粒体自噬关键蛋白（BECLIN1、LC3I/II、p62、NBR1、PINK1）的表达；通过Luminex多重免疫分析测定血清中髓过氧化物酶（Myeloperoxidase, MPO）、肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor-alpha, TNFα）和可溶性P-选择素（sP-selectin）水平；通过动态流室实验观察中性粒细胞与内皮细胞的黏附行为；此外还检测了抗氧化剂谷胱甘肽（Glutathione, GSH）水平及相关代谢参数。

研究结果显示，PCOS患者存在典型的代谢和内分泌紊乱，包括更高的空腹胰岛素、HOMA-IR指数、DHEAS（硫酸脱氢表雄酮）和SHBG（性激素结合球蛋白），以及更明显的炎症状态（hsCRP、C3c、TNFα均升高）。氧化应激方面，PCOS组血清MPO水平升高而GSH降低，PBMCs中dHE荧光强度增强，显示活性氧积累；同时，线粒体膜电位（TMRM）显著升高，提示线粒体功能紊乱。

尤其值得注意的是，自噬与线粒体自噬相关蛋白在PCOS患者的PBMCs中普遍下调：自噬启动蛋白BECLIN1表达显著降低；自噬体成熟标志LC3II/LC3I比值下降，且LC3II减少、LC3I增加；自噬适配蛋白p62和NBR1（Neighbor of BRCA1 gene 1）表达也减少；线粒体自噬关键调控因子PINK1（PTEN-induced kinase 1）同样表达下降。这些分子变化表明PCOS患者免疫细胞中自噬流（autophagic flux）严重受损。

进一步分析显示，这些细胞层面的改变与临床指标密切相关：氧化应激标志MPO与线粒体膜电位呈正相关；超氧化物水平（dHE）与LC3II和PINK1负相关；雄激素（如睾酮和DHEAS）与NBR1表达负相关，而炎症因子TNFα与NBR1正相关。此外，PCOS患者血清sP-selectin水平升高，中性粒细胞滚动速度减慢、滚动通量和黏附数量增加，提示内皮细胞激活和白细胞招募增强，这些都是早期动脉粥样硬化的特征。

结论与讨论部分强调，本研究首次在PCOS患者循环免疫细胞中发现自噬与线粒体自噬功能受损，且这种功能障碍与高雄激素、氧化应激和炎症状态密切相关，并伴随早期血管病变标志物的升高。这不仅扩展了对PCOS系统性病理机制的理解，也提示免疫细胞的自噬紊乱可能是连接PCOS与心血管风险的关键环节。在机制上，自噬/线粒体自噬障碍可能导致受损线粒体和蛋白质聚积，加剧氧化应激和炎症反应，进而促进内皮细胞激活和动脉粥样硬化启动。

研究的创新点在于将研究视角从卵巢局部扩展到循环免疫细胞，并建立了分子改变与功能表型（内皮功能障碍）之间的关联。尽管存在样本量较小、未直接评估血管功能等限制，该研究为未来开发以自噬为靶点的治疗策略（如使用自噬诱导剂或线粒体保护剂）提供了理论依据。此外，结合现有文献，恢复自噬功能可能通过改善细胞清洁能力、减轻氧化损伤和炎症，从而降低PCOS患者的心血管代谢风险。这一发现不仅具有病理机制上的意义，也为PCOS的临床管理开辟了新的干预方向。