人iPSC来源神经干细胞与神经元对百草枯敏感性的差异：线粒体相关神经毒性机制新见解

　　本研究利用人诱导多能干细胞（hiPSC）分化的神经干细胞（NSCs）和神经元模型，揭示百草枯（PQ）通过诱导线粒体膜电位去极化、降低线粒体质量、升高活性氧（ROS）和一氧化氮水平、减少ATP生成、激活线粒体依赖性凋亡通路（包括caspase-9/caspase-3切割和BAX/BCL-XL比值升高）等机制选择性损伤神经元。NSCs则通过上调糖酵解（GLUT-1和己糖激酶活性增强）抵抗PQ毒性，该发现为帕金森病（PD）相关环境毒素机制研究提供了重要人类细胞模型平台。

　　

Highlight

hiPSC来源的神经元相比神经干细胞（NSCs）对百草枯（PQ）表现出显著更高的敏感性，这种脆弱性特征表现为严重的线粒体膜去极化、线粒体质量减少、活性氧（ROS）升高、一氧化氮水平增加、ATP产量下降以及线粒体依赖性凋亡通路激活——包括caspase-9和caspase-3的切割，同时伴随BAX/BCL-X_L比例升高。相反，hiPSC来源的NSCs通过上调糖酵解活性（表现为GLUT-1表达和己糖激酶活性增加）维持存活，表明其通过代谢适应抵抗线粒体功能损伤。值得注意的是，抗氧化剂N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）可部分恢复NSCs的线粒体膜电位和代谢，但对神经元无保护作用，凸显了细胞类型特异性敏感差异。线粒体动力学改变（尤其是神经元中OPA-1和MFN-2蛋白表达下降）进一步支持了线粒体结构与稳态的破坏。

Conclusions

FN2.1 hiPSC来源的神经元相比NSCs对PQ具有更高敏感性，这可能源于其对线粒体活动响应细胞能量需求的高度依赖性。PQ导致hiPSC来源神经元的线粒体动力学改变并诱发caspase依赖性细胞死亡。相反，hiPSC来源的NSCs通过增强糖酵解代谢来满足能量需求，从而提升对PQ线粒体功能损伤的抗性。最终，这些发现强调了基于hiPSC的神经模型在揭示PQ及其他帕金森病相关化学物质诱导的神经毒性机制方面的转化潜力，并为在神经退行性背景下保护线粒体完整性的靶向干预策略奠定基础。