肥胖通过内质网应激介导死亡信号加剧双酚A对雌性大鼠的神经毒性

　　本研究探讨了肥胖如何通过内质网应激(ER stress)通路加剧双酚A(BPA)的神经毒性。来自某地的研究人员通过高脂饮食(HFD)建立肥胖模型，结合BPA暴露实验，发现HFD+BPA组大鼠内质网形态异常、ER应激相关蛋白(BiP/CHOP)和基因(ATF4/GADD34)表达显著上调(p<0.05)，p-eif2α蛋白激活及Bax/Bcl2凋亡信号增强，证实肥胖通过ER应激-线粒体凋亡通路放大BPA的神经损伤作用。

　　

肥胖作为一种慢性多因素疾病，会通过激活内质网（ER）应激及其引发的细胞死亡过程，进而诱发神经系统疾病。当错误折叠或未折叠蛋白质大量堆积时，就会触发内质网应激，这一过程调控线粒体相关的死亡信号。双酚A（BPA）作为一种内分泌干扰物，已被证实对大脑具有多重有害影响。然而，先前存在的肥胖状况如何影响BPA对雌性个体的神经毒性，目前仍不明确。

本研究旨在探讨肥胖是否加剧BPA在大脑皮层区域中的毒性作用。将大鼠分为五组：对照组、高脂饮食（HFD）组、HFD + BPA组、BPA单独暴露组以及硫磺素（thapsigargin，阳性对照组）。通过连续12周喂食60%高脂饲料诱导肥胖，随后在饮水中持续12周添加10 ppm BPA进行慢性暴露。在处前三72小时，两侧脑室内分别注射5 μg硫磺素（总剂量10 μg）。

透射电子显微镜（TEM）结果显示，内质网和线粒体出现明显形态变形。与单独BPA处理组相比，HFD + BPA组大鼠中内质网应激相关蛋白（BiP和CHOP）及基因（ATF4和GADD34）的表达水平均显著升高（p < 0.05）。所有处理组中p-eif2α蛋白的表达均较对照组显著上调（p < 0.05）。此外，BPA暴露的肥胖大鼠也显示出凋亡相关蛋白Bax与Bcl2的比值显著增加。

本研究结果表明，肥胖加剧BPA毒性的机制可能与内质网应激及其介导的线粒体死亡信号通路的参与密切相关。