艾立布林联合吡咯替尼治疗曲妥珠单抗耐药HER2阳性晚期乳腺癌：EPIC II期试验疗效与安全性分析

　　本研究首次证实艾立布林（Eribulin）联合吡咯替尼（Pyrotinib）方案在曲妥珠单抗（Trastuzumab）耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者中具有显著临床获益，中位无进展生存期（PFS）达13.47个月（95% CI 8.17–16.27），客观缓解率（ORR）为56.7%，且安全性可控，为耐药患者提供了新的治疗选择。

　　

Abstract

Purpose

本研究旨在评估艾立布林联合吡咯替尼在曲妥珠单抗耐药的晚期HER2阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性。这类患者通常临床预后较差，且治疗选择有限。

Patients and Methods

研究纳入30例HER2阳性转移性乳腺癌患者（ECOG 0-1分），既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗。治疗方案为口服吡咯替尼400 mg每日一次，联合静脉注射艾立布林1.4 mg/m²（第1、8天给药，21天为1周期，共6周期），后续继续使用吡咯替尼直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要终点为无进展生存期（PFS）。

Results

2021年2月至2023年9月期间，共入组30例患者，中位年龄57岁。所有患者既往均接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗。截至2025年4月14日，中位随访时间26个月。18例患者出现疾病进展或死亡。中位PFS为13.47个月（95% CI 8.17-16.27），12个月PFS率为61.7%（95% CI 44.2%-86.0%）。12个月总生存（OS）率为75.3%（95% CI 66.2-84.4）。客观缓解率（ORR）为56.7%（17/30），疾病控制率（DCR）达80.0%（24/30），临床获益率（CBR）为73.3%（22/30）。中位总生存期尚未达到。发生率超过30%的任何级别不良事件包括：中性粒细胞减少（73.3%）、腹泻（70%）、恶心/呕吐（66.7%）、周围神经病变（63.3%）、AST/ALT升高（43.3%）、食欲减退（33.3%）。未发生治疗相关死亡。

Conclusion

艾立布林联合吡咯替尼是曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者的可行治疗选择。尽管抗HER2治疗取得了进展，针对这一特定临床场景中的剩余挑战仍需进一步研究。

Introduction

人表皮生长因子受体2（HER2/ERBB2）是乳腺癌治疗中经过分子验证的治疗靶点，其基因扩增或蛋白过表达见于约15-20%的乳腺癌病例，与侵袭性肿瘤行为及独特的临床结局相关。对于转移性HER2阳性疾病，标准一线治疗模式是帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双重HER2阻断联合紫杉类化疗，临床试验中中位无进展生存期（PFS）超过18个月。尽管取得这一进展，辅助治疗期间14-31%的早期病例会出现治疗耐药，且几乎所有转移性病例最终都会发生耐药。耐药机制包括HER2胞外域结构改变（如p95-HER2截短）、通过HER3/MET受体的补偿性信号传导，或下游PI3K/AKT/mTOR通路组分通过PIK3CA突变或PTEN缺失而构成性激活。这种分子异质性强调了开发同时靶向经典和替代耐药通路的下一代抗HER2药物的必要性。

二线治疗中，当前美国国家综合癌症网络（NCCN）指南优先推荐曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd），这是一种将曲妥珠单抗与拓扑异构酶I抑制剂德鲁替康（DXd）连接的抗体药物偶联物，在EMILIA试验中显示出优于拉帕替尼/卡培他滨联合方案的疗效（中位PFS 9.6 vs 6.4个月；HR 0.65, p<0.001）。历史背景显示，在T-DM1被纳入全球指南之前，二线推荐存在地区差异。具体而言，某些亚洲指南先前支持曲妥珠单抗再挑战联合化疗（如长春瑞滨）、拉帕替尼/卡培他滨联合方案，或曲妥珠单抗联合拉帕替尼的双重HER2抑制，这些策略现在大多已被T-DM1和更新的药物所取代。

吡咯替尼是一种第二代不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向EGFR、HER2和HER4，已成为一种有效的治疗选择。具有里程碑意义的II期试验（NCT02422199）表明，在经紫杉类/蒽环类药物治疗的患者（N=128）中，每日400 mg吡咯替尼联合每日两次1000 mg/m²卡培他滨显著优于拉帕替尼/卡培他滨，达到更高的客观缓解率（78.5% vs 57.1%, p=0.01）和中位PFS（18.1 vs 7.0个月；HR 0.36, 95% CI 0.23-0.58）。在曲妥珠单抗耐药亚组（n=32）中，风险比（HR）为0.60（95% CI 0.29-1.21），这表明该人群仍可能从治疗中获益。这些发现在III期PHOEBE试验（NCT03080805）中得到验证，在HER2阳性转移性乳腺癌中，吡咯替尼/卡培他滨的中位PFS为12.5个月，而拉帕替尼为基础的治疗为6.8个月（HR 0.39, p<0.0001）。

尽管取得了这些进展，卡培他滨相关的毒性仍然存在问题。汇总分析显示，含卡培他滨方案出现≥3级手足综合征（28%）、腹泻（15%）和中性粒细胞减少（24%），经常需要减量（34%的患者）并损害生活质量指标（41%的病例EQ-5D指数下降≥0.1）。这些局限性促使了对HER2靶向药物替代联合伙伴的研究。

甲磺酸艾立布林是一种从海洋海绵Halichondria okadai中分离出来的软海绵素B的合成大环酮类似物，具有不同于紫杉类的独特微管靶向作用。与紫杉醇的微管稳定作用不同，艾立布林优先结合微管正端，抑制生长相动力学同时允许缩短，从而诱导不可逆的有丝分裂停滞。III期EMBRACE试验（NCT00388726）将762例重度预处理转移性乳腺癌患者（16%为HER2阳性）随机分配至艾立布林组或医生选择治疗组，显示总生存期显著改善（中位13.1 vs 10.6个月；HR 0.81, 95% CI 0.66-0.99; p=0.041）。与促进微管稳定的紫杉类不同，艾立布林的独特机制涉及抑制微管生长而不影响缩短相，可能规避经典的紫杉类耐药通路。EMERALD试验（ASCO 2024, 摘要 LBA1001）的最新数据在HER2阳性疾病中扩展了这些发现，显示艾立布林/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗（EHP）达到了非劣效的中位PFS（对比紫杉类/HP方案：14.0 vs 12.9个月；HR 0.95, 95% CI 0.76-1.19），且≥3级水肿（3.2% vs 11.7%, p=0.02）和周围神经病变（8.1% vs 21.4%, p=0.003）显著降低。

受这些药理学协同作用和改善的耐受性特征的激励，我们进行了这项多中心II期试验，系统评估艾立布林-吡咯替尼联合疗法在经曲妥珠单抗/紫杉类预处理的HER2阳性转移性乳腺癌中的疗效和安全性，旨在解决这一难治人群的关键未满足需求。

本研究初步结果已被2025年ASCO年会选为海报展示（摘要号#1031）。

Material and Methods

Study Design and Participants

这项研究者发起的多中心II期试验纳入了18-70岁、经组织学确诊为HER2阳性晚期乳腺癌（IHC 3+ 和/或 FISH扩增比率≥2.0）、且在先前紫杉类化疗和曲妥珠单抗为基础治疗后出现疾病进展的女性参与者。符合条件的患者需要根据RECIST v1.1标准具有可测量病灶，卡氏评分（KPS）≥70，以及足够的器官功能，定义为：白细胞 >4.0×10⁹/L，绝对中性粒细胞计数 >2.0×10⁹/L，血小板 >100×10⁹/L，血红蛋白 >90 g/L，血清肌酐44-133 μmol/L，肝转氨酶（AST/ALT）≤1.5×正常值上限（ULN），碱性磷酸酶≤2.5×ULN，总胆红素≤ULN，以及超声心动图显示左心室射血分数（LVEF）≥50%。额外的纳入标准要求预期寿命≥12个月，绝经前妇女妊娠试验阴性，并提供书面知情同意书且遵守方案。值得注意的是，患者入组前的既往治疗可能包括帕妥珠单抗。

原发性曲妥珠单抗耐药根据修改后的ASCO指南操作定义为：在（新）辅助曲妥珠单抗期间疾病进展，（新）辅助治疗后12个月内复发，或开始一线曲妥珠单抗治疗转移性疾病后6个月内进展，且末次曲妥珠单抗暴露后必须有28天的洗脱期。

关键排除标准包括：NYHA II级或更高级别的心功能不全、需要静脉抗菌治疗的活跃全身感染、对艾立布林/吡咯替尼成分过敏、入组前30天内接受过近期抗癌治疗（化疗、放疗或研究药物）、妊娠/哺乳或计划在治疗后12个月内怀孕，以及研究者判断任何可能损害患者安全或试验有效性的医疗状况。

Procedures

患者接受口服吡咯替尼，固定剂量400 mg每日一次，同时联合静脉注射甲磺酸艾立布林，剂量为1.4 mg/m²，在每个21天治疗周期的第1天和第8天给药。该联合方案维持连续6个周期，之后吡咯替尼治疗继续，直至达到方案定义的停药标准（包括疾病进展、不可接受的毒性或患者自愿退出）。

剂量调整根据不良事件（AE）严重程度按方案规定进行。吡咯替尼剂量遵循预定义的递减算法：首次从400 mg减至320 mg，如果毒性复发则二次减至240 mg。即使AE缓解后也禁止剂量再递增。吡咯替尼治疗中断累计超过14天需要永久停止研究以维持试验完整性。

肿瘤反应评估遵循结构化影像方案：在基线时进行对比增强CT/MRI扫描，并在最初6个周期内每两个周期重复一次，之后转为每三个月评估一次。对于在进展或死亡前停止治疗的患者，影像监测继续每季度进行一次，直至开始替代抗癌治疗、确认进展或死亡。研究者使用RECIST v1.1标准进行所有放射学评估，并进行集中质量控制。

总生存期（OS）追踪通过计划的12周随访进行，直至研究结束、失访或死亡。安全性监测涵盖整个治疗持续时间加上治疗后28天的观察窗口。所有AE均根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE v5.0）进行系统分类和分级，并由独立安全审查委员会进行归因评估（与研究药物相关/无关）。

Endpoints

主要终点是无进展生存期（PFS），定义为从开始研究治疗到首次记录到根据RECIST v1.1标准的疾病进展或任何原因死亡的时间间隔，以先发生者为准。次要终点包括：客观缓解率（ORR），定义为根据RECIST v1.1标准达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）作为最佳总体缓解的患者比例；缓解持续时间（DoR），定义为在达到确认客观缓解的患者中，从首次记录CR或PR到根据RECIST v1.1评估的疾病进展的时间；疾病控制率（DCR），定义为根据RECIST v1.1标准最佳总体缓解为CR、PR或疾病稳定（SD）的患者比例；临床获益率（CBR），定义为根据RECIST v1.1标准最佳总体缓解为CR、PR或维持≥6个月的SD的患者比例；总生存期（OS），定义为从开始研究治疗到任何原因死亡的时间；以及安全性评估。

Statistical Analysis

我们最初计划招募30名患者用于主要终点分析。假设生存时间服从指数分布，计算总共需要15次疾病进展或死亡事件才能充分评估主要终点，统计学显著性水平设为5%，统计效能设为80%。最终分析所需的预定事件数量未作修改。计划的患者入组时间为24个月，计划的随访时间为32个月。

疗效和安全性评估在所有接受至少一剂研究药物的患者中进行。连续变量以中位数（范围）汇总和呈现，而分类变量以频数（百分比）表示。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）的95%置信区间（CI）使用Clopper–Pearson方法计算。患者亚组间的ORR比较使用卡方检验进行。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）使用Kaplan–Meier方法估计。亚组间的PFS比较使用Cox比例风险回归模型进行。所有统计分析均使用SAS软件9.4版和R软件4.0.3版进行。双侧P值小于0.05被认为具有统计学显著性。

Results

Patient Characteristics and Treatment

2021年2月至2023年9月期间，共有36例患者接受了资格筛选，其中30例患者入组进行疗效和安全性分析。表1总结了基线特征。它包括中位年龄、内脏转移与非内脏转移患者的百分比、激素受体状态（ER或PR阳性）和ECOG体能状态的详细信息。该表还提供了既往治疗史的信息，以及接受过卡培他滨或帕妥珠单抗治疗的患者百分比。值得注意的是，仅有一例内脏转移患者（占患者的86.7%，n=26）发生脑转移。

图1显示了患者流程图。

截至数据截止日期（2025年4月14日），中位随访时间为26个月。在30名入组患者中，8名（26.7%）在分析时仍在接受治疗，而22名（73.3%）已停止治疗。主要停药原因，见于18名患者（60%），是经RECIST 1.1标准确认的疾病进展（PD）。此外，一名患者（3.3%）因不可耐受的毒性（3级腹泻伴持续性中性粒细胞减少）停止治疗。一名患者（3.3%）因与治疗效果或安全性无关的个人原因自愿退出研究。其余两名患者因意外死亡停止治疗。死亡原因分别为车祸和入室盗窃。

Efficacy

该方案实现了13.47个月的中位无进展生存期（PFS）（95% CI 8.17–16.27），如图2所示，61.7%的患者（95% CI 44.2–86.0）在12个月时保持无进展，反映了持续的疾病控制。缓解表现出显著的持久性，中位缓解持续时间（DoR）为23.03个月（95% CI 21.7–），最大DoR超过34个月（图3）。56.7%的可评估患者（17/30）观察到客观缓解，包括2例完全缓解（CR）和15例部分缓解（PR）（图4）。疾病控制率（DCR）达到80.0%（24/30），而临床获益率（CBR）——定义为CR + PR + 维持≥6个月的疾病稳定——为73.3%（22/30），强调了该联合方案在曲妥珠单抗耐药疾病中的治疗潜力。

生存分析显示12个月总生存（OS）率为75.3%（95% CI 66.2–84.4），数据截止时中位OS尚未达到。预设亚组分析显示，无论既往是否暴露于卡培他滨（卡方检验P=0.5641；HR 1.02, 95% CI 0.42–2.48），治疗效果一致，表明该方案在未使用过卡培他滨和既往使用过卡培他滨的人群中具有广泛适用性（图5）。

Safety

艾立布林-吡咯替尼联合方案的安全性与两种药物已知的毒性模式一致，详见表2。治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生在90.0%的参与者中（27/30），其中≥3级事件报告于33.3%（10/30）。因毒性导致的剂量调整包括23.3%（7/30）减量和6.7%（2/30）永久停药，而一名患者（3.3%）因无法耐受的症状撤回同意。值得注意的是，未观察到治疗相关死亡，这与历史上的细胞毒方案形成对比。

血液学毒性占主导地位，所有级别中性粒细胞减少发生率为73.3%（22/30），≥3级中性粒细胞减少为16.7%（5/30）。胃肠道毒性常见但主要为低级别：腹泻影响70%（21/30；≥3级 3.3%），恶心/呕吐影响66.7%（20/30；≥3级 6.7%），两者均可通过方案指定的支持措施进行管理。

非血液学毒性包括短暂性肝功能异常（所有级别63.3%，≥3级6.7%）和皮肤事件（所有级别43.3%），均无需停止治疗。这种耐受性特征使该联合方案相对于传统的以化疗为骨架的HER2靶向方案更具优势，特别是对于有累积神经毒性风险或卡培他滨诱导的手足综合征风险的患者。

Discussion

据我们所知，这是首个调查吡咯替尼联合艾立布林治疗具有原发性曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者的多中心II期试验。艾立布林-吡咯替尼联合方案在这一经过大量预处理的HER2阳性晚期乳腺癌队列中表现出具有临床意义的疗效。此外，该联合方案显示出良好的耐受性，未出现新的安全信号，维持了与各药物单药治疗一致的毒性特征。

值得注意的是，具有原发性曲妥珠单抗耐药的患者在EMILIA (NCT00829166) 和 DESTINY-Breast03 (NCT03529110) 等关键III期试验中的代表性不足。我们的结果与当代二线基准相比具有优势，包括T-DM1（EMILIA试验中位PFS 9.6个月）和曲妥珠单抗德鲁替康（DESTINY-Breast03试验中位PFS 28.8个月）。

EMILIA试验确立了曲妥珠单抗Emtansine (T-DM1) 在紫杉类预处理患者中优于拉帕替尼/卡培他滨（中位PFS 9.6 vs 6.4个月；HR 0.65, 95% CI 0.55–0.77, P?<.001；OS 30.9 vs 25.1个月；HR 0.68, P?<.001）。随后的DESTINY-Breast03证明了曲妥珠单抗德鲁替康 (T-DXd) 明显优于T-DM1（中位PFS 28.8 vs 6.8个月；HR 0.33, P?<.0001）。来自中国PHOEBE试验 (NCT03080805) 的地区性证据证实了吡咯替尼/卡培他滨相对于拉帕替尼为基础疗法的疗效（中位PFS 12.5 vs 6.8个月；HR 0.39, 95% CI 0.27–0.56）。我们方案的疗效可与替代方法的数据相比较。例如，LUX-Breast1中的阿法替尼/长春瑞滨ORR为46.1%，PFS为5.5个月，而PICTURE中的吡咯替尼/卡培他滨PFS为11.8个月 (95% CI 8.4–15.1)，意大利队列中的艾立布林/曲妥珠单抗ORR为41.7%，PFS为5.4个月。我们的结果显示ORR (56.7%) 和 PFS (13.47个月)，这可能归因于协同的微管稳定作用（艾立布林）和泛HER激酶抑制（吡咯替尼）破坏了耐药克隆中的补偿性EGFR/HER3二聚化。

关键的亚组分析显示，无论既往卡培他滨暴露情况如何（P=0.564），疗效相当，即使在转用艾立布林为基础治疗的卡培他滨难治患者中也保持了临床获益。安全性特征与已知的毒性模式一致，主要特征为血液学毒性（≥3级中性粒细胞减少16.7%）和可管理的胃肠道事件（≥3级腹泻13.3%）。比较分析显示，与含卡培他滨方案相比具有安全性优势，包括严重发热性中性粒细胞减少发生率较低（3.3% vs 历史数据12–18%）和≥3级周围神经病变（10.0% vs 22–28%）。该方案在腹泻控制方面表现出显著改善，≥3级发生率比PHOEBE试验的吡咯替尼-卡培他滨队列降低了60%（13.3% vs 33.3%；p=0.02）。方案指导的预防性措施——包括吡咯替尼剂量递减（400→320→240 mg）和抢先止泻治疗——实现了卓越的毒性管理，表现为≥3级腹泻比PHOEBE试验减少60%。

本研究有几个局限性需要仔细考虑。单臂设计本身引入了潜在的选择偏倚，加之样本量较小（N=30），反映了在这一罕见、难治人群中招募足够参与者的挑战。此外，仅纳入中国患者引发了跨不同种族群体的普遍性质疑，需要在多国队列中进行验证。方法学限制包括依赖研究者评估的终点而没有独立的放射学审查，可能在反应评估中引入检测偏倚。此外，虽然12个月总生存率达到75.3%，但由于随访时间不足，中位总生存期仍未确定，需要延长观察时间以全面表征长期结局。这些局限性共同强调了这些发现的初步性质，并指明了未来验证性研究的关键方向。

Conclusions

艾立布林和吡咯替尼的联合方案被证明是HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗的安全且可行的选择。值得注意的是，在卡培他滨预处理人群中临床获益持续存在。然而，目前的证据仅限于II期临床试验数据，需要通过扩大样本量和对照研究进行进一步验证。

Abbreviations

AE, 不良事件; AKT, 蛋白激酶B; CI, 置信区间; CR, 完全缓解; DCR, 疾病控制率; EGFR, 表皮生长因子受体; HER2, 人表皮生长因子受体2; HER4, 人表皮生长因子受体4; mTOR, 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白; ORR, 客观缓解率; OS, 总生存期; PFS, 无进展生存期; PI3K, 磷脂酰肌醇3-激酶; PR, 部分缓解; RECIST, 实体瘤疗效评价标准; TEAEs, 治疗期间出现的不良事件; T-DM1, 曲妥珠单抗Emtansine; T-DXd, 曲妥珠单抗德鲁替康; TKI, 酪氨酸激酶抑制剂; ULN, 正常值上限。

Ethics Approval and Consent to Participate

该研究严格按照《赫尔辛基宣言》原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）指南进行。获得了所有参与中心伦理委员会的批准，包括河北医科大学第四医院乳腺中心；邢台市人民医院乳腺外科；唐山市人民医院乳腺外科；河北石油中心医院肿瘤科。每位患者在参与前均提供了书面知情同意书。该临床试验在chictr.org.cn注册，注册号为ChiCTR2000038832。

Author Contributions

所有作者对报告的工作做出了重大贡献，无论是在构思、研究设计、执行、数据获取、分析和解释方面，还是在所有