基于生理药代动力学模型优化肾功能不全儿科患者的利奈唑胺给药方案

　　本综述系统阐述了利奈唑胺（LZD）在肾功能不全（RI）儿科患者中的药代动力学（PK）特性，通过建立并验证生理药代动力学（PBPK）模型，首次提出针对重度及终末期RI患儿的剂量调整方案（8 mg/kg q8h），为临床精准给药提供了重要理论依据。

　　

Abstract

利奈唑胺（Linezolid, LZD）作为临床常用抗菌药物，在肾功能不全（Renal Impairment, RI）儿科群体中尚未进行充分的药代动力学（Pharmacokinetic, PK）评估。本研究通过建立生理药代动力学（Physiologically Based Pharmacokinetic, PBPK）模型，旨在优化RI儿科患者的LZD治疗方案。

Introduction

LZD是首个合成恶唑烷酮类抗菌药物，用于治疗多重耐药革兰阳性菌感染。其绝对生物利用度接近100%，静脉与口服给药可互换。研究表明年龄和体重是清除率的重要影响因素，12岁以下儿童清除率随年龄增长而增加。虽然现有处方信息未建议对RI患者调整剂量，但临床研究显示肾功能与LZD诱导的血小板减少症（LIT）发生率显著相关，RI患者存在系统性暴露过高的风险。

Methods

通过文献系统回顾收集健康成人、儿童及RI成人的LZD静脉给药PK参数，使用GastroPlus 9.9软件构建PBPK模型。模型采用灌注限速型结构，包含13个非消除性腔室和1个肾脏消除性腔室。通过逆向工程估算肝脏内在清除率（Hep C_Lint）为0.996 μL/min/mg蛋白。模型验证采用折叠误差（FE）、几何平均折叠误差（GMFE）和平均绝对预测误差（MAPE）等定量指标。

Results

健康成人模型验证

单次及多次给药模拟曲线与观测值高度吻合，FE值介于0.8-1.4倍，GMFE均小于2.0，浓度值全部落在95%模拟概率范围内。

儿科患者模型验证

各年龄亚组（13-17岁、7-12岁、3-6岁、1-2岁、0.25-1岁）单次给药模拟FE值介于0.8-1.4倍，GMFE小于2.0， population simulation显示所有浓度值均在95%概率范围内。

住院患儿个体化模型

16例患儿的实测与预测浓度对比显示MAPE为35.4%，t检验无统计学差异（P=0.292），表明模型具有良好的预测性能。

RI成人模型验证

RI成人FE值介于0.6-1.0倍，GMFE小于2.0。预测显示重度及终末期RI患者的AUC较健康成人分别升高1.16倍和1.20倍。

RI儿科患者PK预测与剂量调整

模拟显示重度及终末期RI患儿的AUC较健康儿童分别升高1.21倍和1.28倍，而稳态分布容积（V_ss）和半衰期（T_half）无显著变化。基于AUC变化，建议重度及终末期RI患儿剂量调整为8 mg/kg q8h。

药效学评价

采用AUC_0-24/MIC ≥80作为PK/PD靶标。当MIC=1.5 mg/L时，98.7%重度RI和98.9%终末期RI患儿可达标；当MIC=2 mg/L时，达标率仍超过85%。

Discussion

儿科药物研发面临伦理问题、新生儿父母同意率低和采血量限制等困难。PBPK模型通过整合体外、临床前和临床数据，在预测儿科PK变化方面具有显著优势。本研究建立的模型在RI患者中显示出10-30%的系统清除率下降，且发现随着肾功能下降，非肾清除率出现代偿性增加现象。虽然有限临床数据验证显示良好预测性能，但未来仍需在更大人群中进行验证。研究提出对≥12岁患儿采用成人剂量，3月-11岁轻度中度RI患儿无需调整剂量，重度及终末期RI患儿推荐8 mg/kg q8h方案。

Conclusion

本研究成功开发并验证了LZD在RI儿科患者中的PBPK模型，提出了针对不同肾功能状态的剂量调整方案，为临床精准给药提供了重要工具。

Ethical Approval

研究经重庆医科大学附属儿童医院伦理委员会批准（批准号：2020-282），因观察性回顾性研究性质获得知情同意豁免。

Author Contributions

所有作者在研究构思、设计、实施、数据获取、分析解释等方面做出重要贡献，参与文章起草、修订或批判性审阅，最终认可提交版本，并对研究所有方面承担责任。

Disclosure

作者声明本研究无任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系。