综述：CYP2C8介导的药物相互作用及其影响因素

　　本综述系统总结了CYP2C8介导的药物相互作用（DDI）及其影响因素，强调其在老年人多重用药中的临床重要性。文章归纳了CYP2C8的底物、诱导剂和抑制剂，详细分析了影响DDI程度的多种因素（如遗传多态性、肝肾功能、药物特性等），并探讨了植物补充剂的潜在相互作用风险。推荐临床关注CYP2C8相关DDI，以优化用药安全（尤其针对老年患者）。

　　

CYP2C8作为细胞色素P450超家族中的重要成员，主要负责代谢分子量较大的弱酸性化合物，如西立伐他汀（cerivastatin）、紫杉醇（paclitaxel）和吡格列酮（pioglitazone）。尽管其在肝脏中的相对含量约占7%，且仅参与约6%常用处方药的代谢，CYP2C8介导的药物相互作用（DDI）在临床实践中仍未得到充分重视，尤其是在老年多病共存、多重用药的复杂人群中。

底物与作用剂：临床相关药物清单

根据美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和DrugBank等权威来源，本综述系统梳理了CYP2C8相关的药物清单：包括5种诱导剂（如利福平rifampicin）、53种强/中度抑制剂（如吉非贝齐gemfibrozil、氯吡格雷clopidogrel）以及32种主要/中度底物（如瑞格列奈repaglinide、孟鲁司特montelukast）。此外，还列出了22种治疗窗狭窄的CYP2C8底物，这些药物在合并用药时需格外警惕相互作用风险。

DDI预测：从体外到体内的外推

监管机构（如FDA和EMA）已发布指南，指导如何利用体外数据预测临床DDI风险。传统方法通过计算 perpetrator 药物的稳态峰浓度（C_max）与抑制常数（K_i）的比值（I/K_i）来评估相互作用可能性。若I/K_i >1，则临床相关DDI可能性大。然而，这种方法存在局限性，例如孟鲁司特在体外显示强抑制（K_i值极低），但因高血浆蛋白结合率，体内并未观察到显著相互作用。

最新的FDA指南采用了更复杂的静态模型，引入了R值计算，并考虑了游离药物浓度（I_max,u/K_i,u）和肠道浓度（I_gut）等因素。若R₁ ≥ 1.02或R₂ ≥ 1.25，则建议进行进一步的临床研究或机制性建模。生理药代动力学（PBPK）模型的应用进一步提高了预测的准确性。

影响相互作用程度的因素

遗传多态性

CYP2C8、SLCO1B1、UGT和PXR的基因多态性显著影响DDI程度。例如，携带CYP2C8 * 3等位基因的个体，其CYP2C8代谢活性更高，因此在遇到吉非贝齐或氯吡格雷等抑制剂时，底物药物（如吡格列酮）的AUC增幅更大。SLCO1B1 c.521CC基因型个体在服用吉非贝齐和瑞格列奈时，相互作用程度也更显著。UGT2B17基因缺失会减少氯吡格雷活性代谢物（酰基-β-D-葡萄糖醛酸苷）的形成，从而可能减弱其对CYP2C8的抑制强度。PXR基因突变则会影响利福平等诱导剂对CYP2C8和CYP3A4的诱导效果。

肝肾功能不全

肝脏和肾脏功能受损会改变药物的处置过程。PBPK模型模拟显示，在肝功能Child-Pugh C级患者中，吉非贝齐对daprodustat（一种CYP2C8底物）AUC的增幅远低于健康人群。肾功能不全则可能导致抑制剂（如甲氧苄啶trimethoprim）蓄积，从而增强其对CYP2C8的抑制，案例显示这曾引发服用瑞格列奈的糖尿病患者出现严重低血糖。

作用剂药物的特性

perpetrator 药物的剂量、疗程、系统浓度、停药后时间、抑制效力及其代谢物的抑制能力均至关重要。

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  剂量：吉非贝齐单次给药30 mg即可抑制50%的CYP2C8活性，而900 mg剂量可产生95%的抑制。

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  疗程：有趣的是，短期给予银杏叶提取物（GLTs）可抑制CYP2C8，而长期多次给药反而可能诱导酶活性，改变罗格列酮的药代动力学。

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  系统浓度：坎地沙坦的酰基葡萄糖醛酸代谢物在体外抑制效力强，但其体内未结合浓度极低，因此未观察到临床相关的DDI。

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  停药后时间：停用吉非贝齐后，CYP2C8活性需要4天时间才能完全恢复。停用利福平后，其对OATP的抑制迅速消失，但对CYP酶的诱导作用仍持续，导致瑞格列奈暴露量进一步下降。

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  抑制效力与代谢物：强抑制剂（如吉非贝齐）需要调整底物药物剂量，而中度抑制剂（如氯吡格雷）则可能不需要。许多药物的代谢物（尤其是酰基葡萄糖醛酸苷，如吉非贝齐、氯吡格雷和deleobuvir的代谢物）才是真正的 perpetrator，其抑制能力往往强于母药。索拉非尼的N-氧化物代谢物对CYP2C8的抑制效力也强于索拉非尼本身。

底物药物的特性

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  活性代谢物：如果底物药物的活性代谢物也是CYP2C8的底物，则相互作用会更复杂。例如，selexipag的活性代谢物ACT-333679的暴露量在合用吉非贝齐后大幅增加，因此两药联用为禁忌。而与氯吡格雷合用，则可通过调整selexipag的给药方案来管理。

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  治疗指数：治疗指数宽的药物（如地氯雷他定）即使AUC显著增加，临床风险也较低。

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  立体选择性：吉非贝齐对布洛芬对映体的抑制具有立体选择性，主要抑制由CYP2C8代谢的R-布洛芬，而对有活性的S-布洛芬影响较小。Tucatinib的代谢也存在立体选择性，其M1代谢物的R-对映体与S-对映体的比例约为3-5:1。

同类药物间的DDI风险差异

即使属于同一治疗大类，不同药物的DDI风险也存在显著差异：

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  抗血小板药：氯吡格雷（通过其代谢物）是CYP2C8中度抑制剂，而普拉格雷（prasugrel）和替格瑞洛（ticagrelor）则无此作用。合用氯吡格雷和紫杉醇会增加周围神经病变的风险。

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  白三烯受体拮抗剂：吉非贝齐能显著升高孟鲁司特的血药浓度，但对扎鲁司特（zafirlukast）无影响。

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  格列奈类：瑞格列奈主要经CYP2C8代谢，与抑制剂合用低血糖风险高；而那格列奈（nateglinide）主要经CYP2C9和CYP3A4代谢，米格列奈（mitiglinide）风险较低，可作为替代选择。

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  贝特类：吉非贝齐是强抑制剂，而非诺贝特（fenofibrate）和苯扎贝特（bezafibrate）的抑制风险很低，是与他汀合用的更安全选择。

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  抗抑郁药：氟伏沙明（fluvoxamine）可抑制CYP2C8，而舍曲林（sertraline）、西酞普兰（citalopram）、文拉法辛（venlafaxine）和去甲文拉法辛（desvenlafaxine）的风险较低。

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  雄激素受体信号抑制剂：恩杂鲁胺（enzalutamide）与强CYP2C8抑制剂合用需调整剂量，而阿帕鲁胺（apalutamide）则不需要。

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  口服降糖药与利福平：利福平通过诱导CYP2C8显著降低罗格列酮、吡格列酮和瑞格列奈的暴露量，对那格列奈和磺脲类药物也有影响，但对SGLT2抑制剂（如达格列净dapagliflozin和厄格列净ertugliflozin）的影响较小，后者可作为替代选择。

多重相互作用机制

当DDI涉及多种机制时，其程度会显著增强。一个典型案例是尼洛替尼（nilotinib）、非布司他（febuxostat）和瑞格列奈的联用导致严重低血糖，其机制同时涉及CYP2C8和CYP3A4抑制以及OATP1B1转运体的抑制。吉非贝齐与伊马替尼（imatinib）的相互作用则同时涉及抑制CYP2C8代谢和OATP2B1介导的肝脏摄取。伊曲康唑（抑制CYP3A4和P-gp）与吉非贝齐（抑制CYP2C8）对洛哌丁胺（loperamide）的处置产生协同抑制，导致其AUC大幅增加。

植物补充剂的相互作用潜力

一些植物提取物在体外或动物实验中显示出影响CYP2C8活性的潜力。

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  芫花提取物：其总黄酮提取物（TFE）及其单体（如芹菜素apigenin、木犀草素luteolin）在体外能抑制CYP2C8，大鼠体内实验也改变了罗格列酮的药代动力学。

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  杨梅素：在体外显示混合型抑制（K_i=1.7 μmol/L），大鼠体内能增加胺甲喹（amodiaquine）的暴露量。

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  常春藤提取物：在体外对CYP2C8表现出浓度依赖性和时间依赖性的抑制。

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  绿茶提取物和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）：在体外能抑制CYP2C8，但根据其未结合血浆浓度预测，其在体内引发临床显著DDI的可能性较低。

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  和厚朴酚：在体外能强效抑制多种CYP酶（包括CYP2C8）和UGT1A9，但其诱导作用较弱。其临床相关性尚需进一步研究。

当前知识的差距与未来研究方向

当前对CYP2C8介导DDI的认识仍存在诸多空白：体外到体内的预测存在不确定性；许多底物存在并行代谢途径，难以精确量化CYP2C8的代谢贡献（f_mCYP2C8）；对已知作用剂的表征仍不完整；特殊人群（肝肾功能不全、炎症状态）的数据缺乏。

未来研究应优先致力于：利用PBPK模型改进预测；系统筛选已上市药物和常用补充剂的相互作用潜力；针对治疗窗狭窄的底物开展严谨的临床DDI研究；深入探索特殊人群和基因导向的个体化用药；利用真实世界数据挖掘新的DDI信号；并最终将研究成果转化为优化的临床决策支持工具和用药指南。

结论

CYP2C8是一个重要但未被充分认识的药物代谢酶。在老年多药治疗的管理中，医疗团队需要提高对其介导的DDI的警觉性，通过监测、剂量调整、选择替代药物和加强治疗药物监测来干预和管理相关风险。认清当前知识的差距并确定未来的研究重点，将推动该领域的进一步发展，最终保障患者的用药安全与合理。