综述：PARP1依赖与非依赖途径解决捕获拓扑异构酶I共价复合物

　　本综述深入解析了拓扑异构酶I共价复合物（Top1cc）的修复机制，系统阐述了PARP1依赖的经典通路（通过招募TDP1和染色质重塑）与新兴的PARP1非依赖途径（如核酸内切酶切割、Top1蛋白酶降解及复制相关处理）的协同与冗余关系，并探讨了通过靶向这些通路优化基于Top1的癌症治疗（如CPT类药物）及克服耐药性的策略。

　　

拓扑异构酶I共价复合物的形成与挑战

拓扑异构酶I（Top1）在DNA复制与转录过程中通过暂时断裂并重新连接DNA链来缓解超螺旋应力，但其催化机制可能被化疗药物如喜树碱（CPT）劫持，形成稳定的Top1-DNA共价复合物（Top1cc）。这些“被困”的中间体会阻碍复制叉前进，引发DNA断裂、复制应激和细胞死亡，因此高效清除Top1cc对维持基因组稳定性至关重要。

PARP1依赖的修复通路

多聚ADP-核糖聚合酶1（PARP1）作为Top1cc的关键传感器，通过识别DNA损伤并启动多聚ADP-核糖化（PARylation）反应，招募酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1（TDP1）。TDP1可特异性水解Top1与DNA之间的磷酸酪氨酸键，从而释放被困的Top1。此外，PARP1介导的染色质松弛化有助于修复因子接近损伤位点，形成经典的PARP1-TDP1协同修复轴。

PARP1非依赖的替代途径

近年研究发现，存在多种不依赖PARP1的Top1cc修复机制：

1. 1.

   核酸内切酶切割：如XPF-ERCC1和MUS81等内切酶可直接切割Top1cc附近的DNA链，移除受损片段；

2. 2.

   Top1的蛋白酶体降解：泛素-蛋白酶体系统可识别并降解共价结合的Top1蛋白，暴露DNA末端以供修复；

3. 3.

   复制相关处理：复制叉前进时产生的DNA结构变化（如逆转或叉回归）可能直接绕过或清除Top1cc。

PARP1作为分子开关的调控作用

有趣的是，PARP1活性状态可能决定修复途径的选择：高PARylation水平促进TDP1招募，而低活性或抑制状态下则优先激活内切酶通路。这种动态平衡体现了细胞修复网络的冗余性与适应性，也为靶向治疗提供新思路。

治疗应用与耐药性克服

基于CPT的化疗药物（如拓扑替康）依赖Top1cc的形成杀伤癌细胞，但耐药性常由修复通路激活引起。联合使用PARP抑制剂可阻断PARP1依赖的修复，迫使癌细胞依赖替代通路（如内切酶途径），而后者在某些肿瘤中可能存在缺陷（如ERCC1缺失），从而产生“合成致死”效应。此外，针对TDP1或核酸内切酶的抑制剂正在开发中，以增强Top1靶向疗法的效力。

总结与展望

Top1cc修复是一个多通路协同的动态网络，PARP1依赖与非依赖机制既存在功能互补，又受细胞状态精密调控。深入理解这些通路的交互作用将有助于设计更精准的联合治疗策略，克服肿瘤耐药性并扩大Top1靶向药物的临床应用前景。