高血压加速生物衰老：来自NHANES数据库与孟德尔随机化分析的因果证据

　　本综述基于NHANES大数据与孟德尔随机化（MR）分析，首次系统性证实高血压显著提升表型年龄（PhenoAge）并加速其增长（β=12, p<0.001），且与DNA甲基化衰老标志（DNAm PhenoAge加速度 OR=1.31）及衰弱指数（Frailty index）存在潜在因果关联（p<0.05），为高血压驱动表观遗传衰老（epigenetic aging）提供了多维度证据链。

　　

背景

高血压作为全球心血管疾病（CVD）和全因死亡的主要风险因素，其与衰老进程的交互作用日益受到关注。传统观点认为衰老伴随血压升高，但高血压是否直接驱动生物学衰老尚缺乏因果证据。本研究通过整合美国国家健康与营养调查（NHANES）数据库的临床观测数据与孟德尔随机化（MR）遗传学分析，首次从多组学角度揭示高血压对表观遗传衰老的加速效应。

方法

研究纳入NHANES 2005-2010周期中6,102名成年人的数据，通过加权多变量线性回归评估高血压与表型年龄（PhenoAge）及其加速度的关联。PhenoAge算法整合了白蛋白、肌酐、葡萄糖、C反应蛋白（CRP）、淋巴细胞百分比、平均红细胞体积、红细胞分布宽度、碱性磷酸酶和白细胞计数等9种生物标志物，其计算公式为：

PhenoAge = 141.50 + ln[-0.00553 × ln(1-M)] / 0.09165

其中M为基于多重生物标志物的风险函数。PhenoAge加速度定义为PhenoAge与实际年龄的差值，正值代表加速衰老。

高血压定义为收缩压（SBP）≥140 mmHg或舒张压（DBP）≥90 mmHg，或自述高血压病史/使用降压药物。采用三级分层：1级（SBP 140-159/DBP 90-99 mmHg）、2级（SBP 160-179/DBP 100-109 mmHg）、3级（SBP≥180/DBP≥110 mmHg）及正常高值（SBP 130-139/DBP 85-89 mmHg）。

孟德尔随机化分析采用芬兰FinnGen-9数据库的218,745例欧洲人群基因组数据，筛选与高血压显著相关的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量（p<5×10^-8），评估其对DNA甲基化衰老加速度（DNAm PhenoAge acceleration、DNAm GrimAge acceleration）、端粒长度、面部衰老和衰弱指数的因果效应。主要统计方法包括逆方差加权（IVW）、加权中位数和MR-Egger回归，并通过Cochran’s Q检验、水平多效性检验和留一法分析验证稳健性。

结果

临床观测数据揭示高血压显著提升衰老指标

加权回归分析显示，高血压人群的PhenoAge较正常血压人群显著增加12年（95% CI: 11-13, p<0.001），PhenoAge加速度增加0.56单位（95% CI: 0.15-0.98, p=0.009）。高血压严重程度与衰老指标呈剂量效应关系：1级、2级和3级高血压分别使PhenoAge增加13年、18年和19年（均p<0.001）。血压参数中，收缩压（SBP）、脉压（PP）和平均动脉压（MAP）每升高10 mmHg，PhenoAge分别增加3.3年、3.3年和2.6年（p≤0.001）。分层分析表明，高血压对衰老的加速效应在男性、20-39岁人群、非西班牙裔白人、当前吸烟饮酒者及非肥胖群体中尤为显著。

孟德尔随机化验证因果关联

IVW模型显示，遗传预测的高血压与DNAm PhenoAge加速度（OR=1.31, 95% CI: 1.07-1.60）、DNAm GrimAge加速度（OR=1.33, 95% CI: 1.13-1.57）及衰弱指数（OR=1.09, 95% CI: 1.07-1.11）均存在显著因果关联（p<0.05）。敏感性分析未发现显著水平多效性（MR-Egger截距p>0.05），留一法证实结果不受单个SNP驱动。反向MR分析未发现衰老标志物对高血压的因果效应，排除反向因果关系。

讨论

本研究通过临床观测与遗传证据的双重验证，首次确立高血压与生物衰老的因果链。高血压可能通过促进血管硬化、氧化应激和慢性炎症，驱动表观遗传修饰（如DNA甲基化）紊乱，进而加速多系统功能衰退。与第一代表观遗传时钟（Hannum和Horvath时钟）相比，第二代时钟PhenoAge和GrimAge更能捕捉高血压相关的" preclinical aging"特征，尤其在年轻人群和健康个体中具有更高敏感性。研究局限性包括残余混杂（如饮食因素）、自我报告数据的回忆偏倚，以及MR结果需更多随机试验验证。

结论

高血压显著提升表型年龄并加速生物学衰老，且与DNA甲基化衰老标志物和衰弱指数存在潜在因果关系。早期控制血压可能延缓衰老进程，为心血管疾病防治和健康老龄化策略提供新靶点。