根治性切除术后高频CT监测对非小细胞肺癌复发检测及生存的影响：丹麦全国性队列研究

　　本推荐语归纳总结：本研究通过回顾性分析丹麦1079例非小细胞肺癌（NSCLC）根治术后患者数据，系统评估了高频CT监测（每3个月一次）对复发检测及生存的临床价值。结果显示，高频监测显著降低转移性复发比例（44.9%），提高根治性再治疗机会（47.7%），并使接受根治性治疗者2年生存率达78%。研究为优化术后随访策略提供了重要循证依据。

　　

引言

非小细胞肺癌（NSCLC）即使在完全切除后仍存在显著的复发风险。关于术后监测策略对生存影响的证据仍然有限。丹麦的肺癌指南推荐术后前2年每3个月进行一次对比增强计算机断层扫描（CE-CT），随后3年每6个月一次，这一频率是国际主要指南的两倍。本研究旨在回顾性评估丹麦这种高频CT监测的结果，特别关注术后两年内的复发检测、再次根治性治疗的可行性以及复发后的预后情况。

假设

研究基于两个假设：一是术后病理分期I期（pStage I）患者的复发主要呈现为临床I期（r-cStage I），高频CT监测能在其进展至预后更差的高分期前检测到；二是高频CT监测 across all stages 会比其他监测策略带来更高比例的潜在可治愈复发。

方法

研究设计

这项回顾性队列研究遵循STROBE指南。监测期为术后100至750天，以捕捉在术后3个月CT扫描清晰、表明无残留肿瘤证据的患者中的2年复发情况。本研究中的“复发”泛指后续的肺癌诊断，包括真实复发、异时性肺癌和第二原发肺癌（SPLC）。

参与中心

患者队列来自丹麦五个专门的肺癌科室，这些科室负责肺癌的初始诊断和疑似复发的后续诊断工作。

数据

数据来源于丹麦肺癌登记处（DLCR），并辅以患者病历的详细审查。纳入标准包括2019年至2020年间首次肺癌诊断并接受根治性手术切除（含辅助治疗）的患者。所有患者均接受了全面的诊断和分期检查，包括CE-CT、¹⁸F-FDG PET/CT、CT引导经胸针吸活检和支气管内超声引导经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）。复发的检测方法（症状性或计划影像学）、根据IASLC TNM第8版的临床分期、组织学诊断、肺癌类型、后续治疗和治疗意图均根据多学科团队（MDT）评估记录。

监测资源计算

为估算术后前两年分配给监测的医疗资源，基于在监测期中点存活的患者比例，计算了术后6至24个月每季度进行的计划CT扫描次数。

统计学

使用STATA 18进行统计分析。分类变量间的简单相关性用卡方检验评估。二元结局通过多变量逻辑回归分析。中位数差异用Wilcoxon秩和检验评估。生存和事件时间数据用Cox比例风险回归模型和Peto-Peto-Prentice检验分析。

伦理

根据丹麦健康法，为改进当前医疗实践，各参与机构的医院管理部门豁免了从电子健康记录中提取数据的患者同意要求。

结果

复发发生率随时间变化

在术后100至750天的监测期内，214名患者（19.8%）被诊断为后续肺癌。其中61例（28.5%）为局限性疾病（cStage I-II），55例（25.7%）为局部晚期（cStage IIIA-C），96例（44.9%）为转移性疾病。两例（0.9%）因缺乏正式分期而无分期信息。复发比例随病理分期（pStage）升高而增加：pStage I为12.7%，pStage II为24.7%，pStage III为44.5%。pStage IA患者的风险最低，仅11.0%（52例）在术后前两年内确诊复发。pStage I患者的复发风险在整个监测期内相对恒定，仅发病率略有下降。多变量逻辑回归分析确定了术后前两年内复发风险的其他潜在指标。

pStage与复发临床分期（r-cStage）的相关性

在212名完成分期的复发患者中，初始pStage与r-cStage存在显著相关性。pStage I患者确诊为r-cStage I复发的概率显著更高，发生r-cStage III和IV复发的风险更低。反之，pStage III患者呈现r-cStage I复发的可能性较低，而面临更高的r-cStage III和IV疾病风险。然而，即使在pStage I患者中，也仅有32.2%的复发为r-cStage I，26.5%为r-cStage II-III（主要因淋巴结受累），41.4%为r-cStage IV。多变量逻辑回归模型估计，距手术时间越长、非腺癌或非鳞癌NSCLC组织学，发生r-cStage I复发的概率显著增加，而随着pStage升高，该概率降低。

症状与计划外CT扫描的意义

患者报告疑似复发症状与接受计划外CT扫描之间存在强相关性。诊断复发的计划外CT扫描使患者同时报告复发症状的几率增加5.5倍。诊断时报告症状的患者更可能为r-cStage IV疾病，更不可能为r-cStage I疾病。如果患者在CT扫描时报告了症状，其处于r-cStage III或IV的几率比为3.2。

手术至诊断治愈性与姑息性复发肺癌的时间

从手术到诊断的时间，在 offered 姑息治疗与治愈性治疗意图的复发之间存在中位数74.5天的差异，导致姑息治疗诊断发生的时间显著更早。

原发癌复发与异时性新发肺癌

214例术后两年内复发患者中，17例（7.9%）根据MDT评估（依据Martini & Melamed标准或分子检测）被确定为SPLC，195例（91.1%）被视为原发癌复发，两例不确定。17例SPLC中13例为r-cStage I，10例为r-cStage IA，16例有吸烟史。初始手术为pStage IA的52例复发患者中，7例（13.5%）被归类为SPLC而非复发。距手术时间并非判断新发癌为SPLC的指标。被归类为SPLC的17例患者获得再次根治性治疗的概率显著更高。Cox回归分析显示，与新发肺癌诊断后两年内死亡相比，其风险比（HR）为0.31。多变量逻辑回归分析了复发被视为可治愈的其他指标。手术时为pStage I、吸烟史、距手术时间增加是可治愈复发的正向预测因素，而存在症状是负向预测因素。

复发后生存

无复发迹象且在整个监测期内未复发的患者2年生存率为94%。214例复发患者中，102例（47.7%）接受了治愈性治疗意图的治疗，110例（51.4%）接受了姑息治疗，两例拒绝进一步评估和积极治疗。接受治愈性治疗的患者多数接受了放化疗（54, 52.9%），其他方式包括肺手术（27, 26.5%）、各种胸外转移灶手术（7, 6.9%）、立体定向体部放疗（9, 8.8%）和微波消融（1, 1%），4例（3.9%）信息缺失。从复发诊断起，接受 renewed 治愈性治疗和姑息治疗患者的2年生存率分别为78%和40%。Cox回归分析显示，两年内死亡的HR为0.28，有利于治愈性治疗意图。对于73例r-cStage II-III复发患者（其基于r-cStage的生存曲线未明显分离），Cox回归分析显示，从新发肺癌诊断起两年内死亡的HR为0.35，再次有利于治愈性治疗意图。

复发诊断时症状的意义

214例复发患者中，110例（51.4%）接受了姑息治疗。其中65例（59.1%）诊断时无症状，37例（33.6%）报告了症状，8例（7.3%）症状信息缺失。出现症状的姑息治疗患者其生存率显著差于无症状者。102例接受新治愈性治疗意图的患者中，18例（17.6%）出现症状，80例（78.4%）无症状，4例（3.9%）信息缺失。尽管该组两年内死亡事件数远低于姑息组，但复发诊断时出现症状同样与较差的生存率相关，即使在接受治愈性治疗的患者中也是如此。

监测所用资源

术后前两年每3个月进行一次监测CT，每100例切除的pStage I患者需进行644次CT扫描以检测13例复发，即约50次CT扫描 per 监测检测到的复发。此数字低于NELSON肺癌筛查试验中检测一例肺癌所需的111次CT扫描，与监测偶然性肺结节检测肺癌的扫描次数相当。对于pStage III患者，第一年约需7次CT扫描 per 监测检测到的复发。

讨论

本研究发现的2年复发率（pStage I 12.7%, pStage II 24.7%, pStage III 44.5%）与Rajaram等的Meta分析结果基本一致。本研究中r-cStage IV复发的比例（44.9%）远低于Boyd等研究报告的82.8%（该研究随访不严格，通常使用胸片），也低于NLST和Lou等的研究报告（约73-82%），但与采用更系统、更频繁CT监测的亚洲研究（Choi等报告66.2%，Jeong等报告64.4%）比例接近。这表明强化CE-CT随访可能有助于更早发现复发。本队列中接受治愈性治疗意图的复发患者比例（47.7%）显著高于Westeel等的随机前瞻试验（29.4%）和Moore等的回顾性研究（11.1%）。接受 renewed 治愈性治疗的locoregional复发患者2年生存率78%，与Bowes等综述报告的73–82%范围一致，甚至与丹麦同期同临床分期新诊断患者相当或更好。吸烟史对复发后生存的正向预测价值可能归因于吸烟者中早期SPLC复发的高发生率。复发时存在症状的预后意义已被多项研究证实，本研究也观察到类似结果，但其 lead-time bias 可能性不能排除。本研究还发现，不可治愈病例比潜在可治愈复发早诊断约2.5个月。关于SPLC，本研究7.9%的比例与Westeel等（11%）和Graz的研究（7.3%）接近，年发生率近4%，高于既往报道的1–2%。未能确定复发风险可忽略的患者群体，即使是pStage I患者，复发风险仍达13%，且多数为晚期复发，因此未能证实假设1。结果支持假设2，即高频CT监测增加了潜在可治愈复发的比例。研究的主要局限性在于回顾性设计，缺乏随机化和对照组，无法确定高频监测相较于低频监测的明确益处。此外，依赖DLCR和MDT评估可能存在偏倚，部分“可治愈复发”可能实为生长缓慢的同步多灶性腺癌。随访时间仅限于两年，忽略了长期结局。回顾性分析也存在患者选择偏倚和未控制混杂变量的风险。但研究队列较大（涵盖丹麦54%的切除患者），且来自诊断部门的队列完整、未经过选择，几乎无失访，增强了结果对丹麦全体切除患者的适用性。

结论

研究观察到所有病理分期均存在持续的复发风险，即使pStage I患者也有相当比例的复发表现为晚期。与既往使用较不系统、频繁术后CT监测的队列研究相比，本研究中临床IV期复发的比例显著更低，提示强化CE-CT随访有助于更早发现复发。此外，本研究中诊断为复发后接受 renewed 治愈性治疗意图的患者比例远高于既往回顾性和前瞻性研究报道，且患者表现出与其他研究一致的复发后生存，与丹麦同期同临床分期新诊断患者相当或更好。这些发现共同表明，系统、频繁的术后CE-CT随访在优化复发检测、改善治愈性治疗机会方面具有临床显著益处，可能最终提高生存率。反之，复发时出现症状对预后产生负面影响，即使在姑息治疗队列中也是如此。