MTNR1B基因多态性与妊娠期糖尿病风险关联及孕前BMI交互作用研究：中国北方汉族人群证据

　　本研究探讨了MTNR1B基因多态性（rs1387153、rs10830963等）与妊娠期糖尿病（GDM）风险的关联，发现rs1387153_T和rs10830963_G等位基因显著增加GDM风险（OR=1.34-1.56），并首次揭示孕前BMI与rs1387153存在显著交互作用（Pinteraction=0.016），超重/肥胖携带者风险增加3.15倍，为GDM精准预防提供遗传学依据。

　　

研究背景与意义

妊娠期糖尿病（GDM）已成为全球重大公共卫生问题，国际糖尿病联盟数据显示2021年全球16.7%的活产儿母亲存在妊娠期高血糖，其中80.3%为GDM病例。中国大陆地区GDM发病率达14.8%，2015年经济负担估计达55.9亿美元。GDM不仅增加母亲妊娠期高血压、先兆子痫、剖宫产风险以及日后罹患2型糖尿病和心血管疾病的风险，还与胎儿巨大儿、新生儿低血糖和高胆红素血症等不良结局独立相关，并增加子代肥胖和2型糖尿病的终身风险。

褪黑素是一种通过将光周期信息从眼睛传递到大脑来调节昼夜节律的神经激素，已被证明影响胰岛素分泌和葡萄糖代谢。褪黑素受体1B基因（MTNR1B）位于11号染色体，编码G蛋白偶联的MT2蛋白，介导褪黑素的功能。研究表明MTNR1B基因多态性与空腹血糖水平、胰岛素分泌受损以及2型糖尿病和GDM风险增加相关。

除了遗传因素，孕前体重指数（BMI）被认为是GDM最重要且可改变的危险因素之一。大量文献表明，较高的孕前BMI与GDM风险增加相关，近期系统评价显示孕前超重和肥胖女性发生GDM的风险分别增加2倍和4倍。然而，关于MTNR1B多态性对GDM的影响是否受孕前BMI影响的研究甚少。

研究方法

本研究采用病例对照设计，于2022年7月至2023年6月在北京大学第一医院妇产科和生殖医学部开展。研究纳入18-49岁、孕24-28周、单胎妊娠的孕妇，排除标准包括孕前糖尿病、妊娠24周前葡萄糖筛查试验异常、肝脏疾病和内分泌疾病等合并症、多胎妊娠、医疗信息不完整以及不愿或不能参与研究的女性。最终纳入537例GDM病例和751例正常葡萄糖耐量的对照组。

GDM诊断采用国际糖尿病与妊娠研究组（IADPSG）标准，在孕24-28周进行2小时75克口服葡萄糖耐量试验（OGTT），空腹血糖≥5.1 mmol/L、1小时血糖≥10.0 mmol/L或2小时血糖≥8.5 mmol/L中任一指标超标即诊断为GDM。

通过医院电子病历统一问卷收集医疗史、妊娠并发症、人体测量学和生化指标等信息。孕前BMI根据中国标准分为三组：低体重（<18.5 kg/m²）、正常体重（18.5-23.9 kg/m²）和超重或肥胖（≥24 kg/m²）。既往高血压定义为妊娠前或妊娠20周前发生的高血压。

采集所有参与者空腹8小时后的外周静脉血样本，采用标准磁珠法提取基因组DNA。使用Sequenom MassARRAY平台通过飞行时间质谱基因分型技术对MTNR1B rs1387153、rs10830963、rs4753426和rs3781637进行基因分型。随机选择盲法重复样本进行重复性验证，所有多态性的检出率均高于95%。

统计分析

分类变量以数量和百分比表示，采用卡方检验进行组间比较。连续变量的正态性采用Shapiro-Wilk检验，非正态变量以中位数和四分位距表示，采用Mann-Whitney U检验进行比较。使用卡方检验评估多态性是否符合Hardy-Weinberg平衡。对MTNR1B多态性分别采用加性、显性和隐性遗传模型。在加性模型中，基因型值编码为rs1387153和rs3781637的T等位基因计数、rs10830963的G等位基因计数以及rs4753426的C等位基因计数。在显性模型中，参考组为rs1387153、rs10830963和rs3781637的CC基因型，以及rs4753426的TT基因型。在隐性模型中，参考组为rs1387153和rs3781637的TC+CC基因型、rs10830963的GC+CC基因型以及rs4753426的TC+TT基因型。

采用逻辑回归模型估计MTNR1B多态性与GDM风险的比值比（OR）及其95%置信区间（CI），并通过纳入每个多态性*孕前BMI类别的乘积项以及每个多态性和孕前BMI类别的主效应来评估多态性与孕前BMI对GDM的交互作用。调整模型对年龄（连续）、孕前BMI（连续）、妊娠次数（连续）、产次（连续）和既往高血压（是或否）进行了调整。根据孕前BMI类别（低体重、正常体重、超重/肥胖）进行分层分析。

研究结果

与对照组相比，GDM患者年龄更大，孕前BMI更高，OGTT期间空腹、1小时和2小时血糖水平更高，超重/肥胖和既往高血压发生率也更高（所有p<0.05）。所有四种MTNR1B多态性在对照组中均符合Hardy-Weinberg平衡（所有p>0.05）。与对照组相比，GDM病例中MTNR1B rs1387153 TT基因型（21.1%对15.9%，p=0.002）和rs10830963 GG基因型（23.6%对15.9%，p<0.001）频率显著更高。两组间MTNR1B rs4753426和rs3781637基因型分布无差异（均p>0.05）。

调整潜在混杂因素后，MTNR1B rs1387153_T等位基因每增加一个拷贝与GDM风险增加34%相关（OR：1.34，95% CI：1.13-1.59，p=0.001），而MTNR1B rs10830963_G等位基因每增加一个拷贝与GDM风险增加56%相关（OR：1.56，95% CI：1.31-1.85，p<0.001）。在显性和隐性遗传模型中结果基本一致。

对于MTNR1B rs4753426，在加性遗传模型中，每个C等位基因拷贝与GDM风险增加21%相关（OR：1.21，95% CI：1.01-1.44，p=0.041），在隐性遗传模型中，CC基因型携带者发生GDM的几率增加1.29倍（OR：1.29，95% CI：1.03-1.62，p=0.026）。然而，这些关联在经过多重调整后不再显著。未观察到MTNR1B rs3781637与GDM风险在加性、显性和隐性遗传模型中存在任何关联。

研究发现MTNR1B rs1387153与孕前BMI类别对GDM风险存在显著交互作用（加性模型交互作用P=0.016，显性模型交互作用P=0.007）。在孕前超重或肥胖亚组中，发现MTNR1B rs1387153与女性GDM风险在加性（OR：1.89，95% CI：1.31-2.73，p<0.001）和显性遗传模型（OR：2.73，95% CI：1.64-4.53，p<0.001）中相关。进一步联合分析评估MTNR1B rs1387153和孕前BMI类别对GDM风险的影响，发现与孕前正常体重且携带rs1387153_CC基因型的参与者相比，孕前超重或肥胖且携带TT或CT基因型的女性发生GDM的风险增加3.15倍（OR=3.15，95% CI：2.16-4.59）。

讨论与结论

本研究在中国北方汉族女性中发现MTNR1B rs1387153_T和rs10830963_G与GDM风险增加相关。此外，MTNR1B rs1387153与GDM风险的关联可能受孕前BMI类别的影响。与携带C等位基因的女性相比，携带MTNR1B rs1387153 T等位基因的超重或肥胖女性发生GDM的风险更高。

MTNR1B多态性与GDM风险的关联已得到多项研究的证实。与本研究结果一致，近期一项荟萃分析表明，在3，913例GDM病例和3，929例对照中，MTNR1B rs1387153多态性与GDM风险在所有评估的遗传模型中均存在显著关联。另一项荟萃分析报道，MTNR1B rs10830963_G等位基因与亚洲和欧洲人群的GDM易感性正相关。在俄罗斯、韩国、沙特阿拉伯以及中国中部和南部人群中，也发现了MTNR1B rs1387153和rs10830963与GDM风险的显著关联。此外，这两种MTNR1B基因多态性已被充分证明与空腹血糖水平、红细胞糖化血红蛋白、胰岛素分泌随时间的快速恶化、胰岛素浓度以及葡萄糖刺激的早期胰岛素反应受损相关。

虽然确切机制尚不清楚，但从生物学和生理学角度来看这些关联是合理的。MTNR1B基因多态性与高血糖和GDM风险的联系可能是通过MT2介导的褪黑素信号传导间接调节葡萄糖机制和胰岛素分泌，通过昼夜节律钟的脑控制中心实现。此外，风险等位基因还与胰腺β细胞中MTNR1B表达升高相关，因此可能加强褪黑素对早期胰岛素分泌受损的影响。

本研究发现孕前BMI可能影响MTNR1B rs1387153与GDM风险的关联。具体而言，发现在孕前超重或肥胖女性中，MTNR1B rs1387153的T等位基因在显性遗传模型中可增加2.73倍的GDM风险。先前一项荟萃分析指出，仅在纳入孕前BMI≥25 kg/m²女性的研究中评估了MTNR1B多态性与GDM发展风险的关联，这与本研究结果部分一致。少数既往研究探讨了MTNR1B基因多态性在基因-环境交互以及GDM发展和治疗中的作用。据我们所知，这是首个在中国北方汉族人群中发现MTNR1B rs1387153多态性与孕前BMI类别在GDM风险方面存在交互作用的研究。这种基因-BMI交互作用可能部分归因于肥胖通过旁分泌/自分泌因子在肥胖女性脂肪组织中表达，介导MTNR1B在胰岛素分泌、信号传导和反应调节中的作用。此外，母亲肥胖还导致妊娠期胰岛素抵抗、促炎状态以及早孕期母体代谢物改变，从而促进GDM的发展。

本研究结果可能具有重要的公共卫生意义，这些结果表明MTNR1B rs1387153多态性仅增加孕前超重或肥胖女性的GDM风险，强调了准备怀孕的女性保持正常体重的重要性，特别是那些携带MTNR1B rs1387153 T等位基因的女性。这些结果还暗示，携带MTNR1B rs1387153 TT和TC基因型的女性可能通过孕前保持正常体重获益更多。这些信息可能有助于通过实施生活方式或其他策略和干预措施，确定孕前体重管理的优先人群。

本研究的主要优势包括使用多种遗传模型检验MTNR1B基因多态性与GDM风险的关联，采用IADPSG标准诊断GDM，并进一步检验了MTNR1B基因多态性与孕前BMI对发生GDM的交互作用。研究也存在若干局限性：首先，本研究仅纳入来自单一中心的北方汉族女性，尚不清楚结果能否推广到其他种族或地区的女性。其次，本研究在收集孕前人体测量数据时可能引入信息偏倚，因为孕前BMI是基于自我报告的孕前测量值或首次产前检查时的人体测量值计算的。最后，本研究未收集生活方式因素（如饮食模式、体力活动、吸烟和饮酒）、社会人口学变量（如教育、婚姻状况、家庭收入）和生化标志物（如胰岛素水平和褪黑素浓度）信息，因此无法评估这些变量是否可能混淆本研究确定的关联和交互作用。

综上所述，本研究发现MTNR1B rs1387153_T和rs10830963_G与GDM风险增加相关。此外，还报道了MTNR1B rs1387153多态性与孕前BMI类别对GDM发展的交互作用。这些发现为GDM的发病机制提供了新的见解，并为GDM的风险评估和个性化预防增添了新的证据。研究结果还强调了通过实施生活方式或其他策略使准备怀孕的女性保持健康体重的重要公共卫生意义，这对于携带MTNR1B rs1387153 T等位基因的女性尤为关键。需要进一步的生物学和生理学研究来阐明MTNR1B基因多态性与孕前BMI对GDM发生交互作用的确切机制。