齐考诺肽替代阿片类药物鞘内镇痛的可行性探索：5例难治性疼痛患者的临床实践与疗效分析

　　本研究探讨了鞘内（IT）联合应用齐考诺肽（Ziconotide）与吗啡在难治性慢性疼痛患者中的疗效与安全性。通过缓慢滴定齐考诺肽剂量（每周增加0.5 μg），成功实现了吗啡剂量的大幅降低（从10 mg/天降至5.5 mg/天），同时显著改善疼痛强度（VAS从8.0降至2.5）和神经病理性症状（DN4从6.0降至2.0）。研究提示，齐考诺肽可作为吗啡疗效不足或出现不良反应（如内分泌功能障碍、便秘、耐受）患者的有效替代策略，尤其适用于伴有神经病理性成分的难治性疼痛患者。

　　

Abstract

Background

齐考诺肽（Ziconotide）和吗啡是经美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于鞘内（IT）给药治疗慢性疼痛的药物。本研究旨在探讨是否可以通过逐渐增加齐考诺肽剂量来实现阿片类药物的替代，并建立可行的临床实施方案。

Methods

研究纳入了5例因疗效不足或出现不良反应（如内分泌功能障碍、便秘和耐受）而对IT吗啡反应不佳的患者。所有患者均患有难治性神经病理性或混合性疼痛。在维持或按比例减少吗啡剂量的同时，逐渐引入齐考诺肽。剂量每2周调整一次，齐考诺肽每周增加0.5 μg。

Results

5例患者中，3例女性，2例男性，年龄53-75岁。2例为癌症患者（结肠癌和骨肉瘤各1例），2例为持续性脊柱疼痛综合征2型，1例为痉挛性截瘫。经过6周的齐考诺肽治疗，所有患者的每日吗啡剂量显著降低（从10 mg/天降至5.5 mg/天），同时不良反应得到更好控制。疼痛强度（通过VAS评估）从8.0降至2.5，神经病理性症状（通过DN4评估）从6.0降至2.0。改善最明显的神经病理性症状包括刺痛感（4例患者）、触觉减退（3例患者）和刷拭 evoked 疼痛（3例患者）。救援方案的持续时间为5-11周。

Conclusion

对于伴有神经病理性成分的难治性疼痛患者或出现IT吗啡相关不良反应的患者，齐考诺肽鞘内给药是一种可行的治疗选择。低剂量缓慢滴定齐考诺肽有助于在维持镇痛效果的同时最小化不良反应。

Plain Language Summary

齐考诺肽和吗啡是两种通过直接输送至脊髓液治疗慢性疼痛的药物。尽管均获FDA和EMA等卫生当局批准，但部分患者使用吗啡会出现副作用或疗效不佳。本研究探讨了齐考诺肽是否可帮助这些患者减少吗啡需求并更有效控制疼痛。

5例对吗啡反应不佳或出现副作用的患者纳入研究。研究人员在维持或减少吗啡剂量的同时逐渐增加齐考诺肽剂量，并密切监测疼痛和副作用。

结果显示，所有患者均能显著降低吗啡剂量，从而减少不良反应。同时，疼痛强度和神经病理性症状（由神经损伤引起的疼痛）均得到改善。救援周期持续5-11周。

总之，对于对吗啡有问题或对传统治疗无反应的患者，齐考诺肽可能是一种良好的替代选择。使用低剂量齐考诺肽并缓慢增量有助于在维持镇痛效益的同时最小化副作用。

Introduction

齐考诺肽是一种非阿片类镇痛药，能够可逆且选择性地结合位于脊髓背角浅层敏感N型钙通道。其镇痛作用通过阻止钙离子流向A?和C纤维伤害性感受器末梢的突触前终端介导。

齐考诺肽和吗啡均获FDA和EMA批准用于IT治疗慢性疼痛。作为单药治疗，其推荐级别为1A，共识级别为强。尽管官方未批准混合使用，但当单药治疗疼痛综合征失败时，可联合使用这些药物。然而，关于特定药物组合和剂量的证据仍不明确。

本研究假设，在欧洲一线IT镇痛中逐渐引入齐考诺肽可为难治性慢性疼痛患者提供足够的疼痛缓解并减轻IT吗啡的负担，且无精神病病史。

多项研究报道了联合IT吗啡和齐考诺肽治疗的成功应用。此外，实验动物研究表明，齐考诺肽和IT吗啡的组合产生协同镇痛效应。吗啡和齐考诺肽对A?介导的伤害性感受表现出超加和且可能是协同效应，可能分别通过突触前和突触后作用介导，表明涉及不同的作用机制。

最可能从齐考诺肽阿片类药物救援中受益的患者包括50岁以下的年轻成人，特别是那些因吗啡导致神经内分泌功能障碍风险或表现的患者，以及需要逐渐增加吗啡剂量、伴有耐受和痛觉过敏风险、报告不可耐受不良反应和/或肉芽肿形成的患者。

与长期使用IT阿片类药物相关的最严重潜在不良反应是呼吸抑制，但还有其他不良影响，如内分泌病和便秘，甚至性欲减退和低促性腺激素性性腺功能减退。因此，建议在IT阿片类药物治疗前和治疗期间密切监测神经内分泌功能。

接受高剂量IT阿片类药物的患者还存在导管尖端非感染性炎性肿块或肉芽肿的风险。肉芽肿形成可能导致脊髓压迫，进而引起一系列神经并发症，严重程度从镇痛失效到下肢完全瘫痪或截瘫不等。

必须仔细考虑高龄、病态肥胖、睡眠呼吸暂停和/或心肺疾病患者，因为这些患者使用增加剂量的IT吗啡时，呼吸抑制和心肺问题加剧的风险增加。最后，当IT吗啡提供的镇痛不足和/或患者仍有难治性神经病理性症状和骨转移时，必须考虑使用齐考诺肽进行阿片类药物救援。

尽管IT吗啡的不良反应已有充分记录，但齐考诺肽也存在潜在风险，最显著的是精神副作用，如意识模糊、幻觉和情绪变化，尤其是在高剂量或快速滴定时。因此，患者选择和谨慎滴定对于最小化风险和优化结果至关重要。

尽管临床兴趣日益增加，但仍缺乏齐考诺肽滴定和阿片类药物救援的标准化方案，且支持在真实世界环境中逐渐用齐考诺肽替代IT吗啡的有效性证据仍然有限。

本研究旨在评估齐考诺肽阿片类药物救援（此处定义为用齐考诺肽替代IT吗啡）是否可成功实施，并建立其在实际临床环境中使用的实用方案。然而，鉴于本研究样本量小，结果应视为初步和假设生成，支持进一步研究的必要性。

Methods

Subject Population and Study Protocol. Inclusion Criteria

患者为接受IT吗啡治疗的慢性癌性或非癌性疼痛患者，表现为镇痛反应不足或治疗相关不良反应。研究在Ourense大学医院进行，经同一医院伦理委员会批准，并符合赫尔辛基宣言和良好临床实践指南。所有患者签署了植入和数据收集与发表的书面知情同意书。

由于IT齐考诺肽的治疗窗窄，我们每两周进行一次 refill，主要原因是缺乏关于IT吗啡与齐考诺肽组合剂量的单一指南。我们基于证据确定齐考诺肽的初始剂量，建议初始剂量为0.5 μg/天，每周增加0.5 μg/天。当齐考诺肽与吗啡联合使用时，齐考诺肽被视为主要药物。吗啡剂量的减少与齐考诺肽剂量的增加相当。对于因疗效不足、存在神经病理性或混合成分或骨转移而疼痛的患者，维持吗啡剂量并增加齐考诺肽剂量。剂量每2周更改一次，考虑齐考诺肽每周增加0.5 μg。对于出现吗啡相关效应的患者，考虑减少吗啡剂量相当于齐考诺肽增加。处方口服吗啡补充剂以避免戒断综合征。

Clinical Evaluation

患者在基线访视、第三周和第六周开始时接受评估，并持续至症状控制，随后与 recharge 一致。评估以下变量：

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  疼痛强度：通过视觉模拟量表（VAS）测量，评分0-10（0：无痛，10：最痛）。

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  神经病理性疼痛问卷-10项（DN4）：包括10个项目，总分计算为10项之和。DN4>4/10视为存在神经病理性疼痛。

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  东部肿瘤协作组（ECOG）：患者生活质量量表，评分0-5（0=正常活动，5：死亡）。

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  患者总体印象改善（PGI-I）量表：评分1-7（1：好得多，7：差得多）。

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  不良反应：记录每次随访时可能与IT吗啡（如镇静、嗜睡、便秘、呼吸抑制）和齐考诺肽（如意识模糊、意识水平下降、幻觉、头晕、肌痛）相关的不良反应。对于齐考诺肽相关不良反应，如果症状轻微，剂量减少0.5 μg/天，如果症状持续尽管减少剂量，则停用齐考诺肽。常规监测CK水平。与药物相关的CK升高通常发生在治疗前两个月，根据症状存在与否管理。如果观察到无症状CK升高，维持齐考诺肽剂量。如果在CK升高背景下出现肌痛症状，减少剂量。处方口服吗啡补充剂以防止吗啡剂量减少患者的戒断症状。

Statistical Methods

比较救援协议应用前（基线）和6周后VAS和DN4量表的评分。比较救援协议应用前（基线）和6周后吗啡剂量。定量变量数据以中位数（IQR）显示，定性变量数据以数字和频率百分比描述。应用Wilcoxon符号秩检验比较配对定量数据。

未进行正式样本量计算，因为这是一项初步调查，旨在评估IT齐考诺肽作为吗啡替代品在慢性疼痛患者中的潜力，这些患者要么镇痛不足，要么出现阿片类药物相关不良反应。主要目的是观察潜在临床效果和可行性，结果旨在为未来涉及更大患者群体的研究提供信息。

Results

Demographic Characteristics

共选择了5例对IT吗啡反应不佳且患有难治性神经病理性或混合性疼痛的患者。救援协议用于这5例患者：3例接受IT多模式镇痛（吗啡和布比卡因）；1例接受IT吗啡和巴氯芬；1例接受IT吗啡单药治疗。其中2例患有肿瘤疾病：IV期结肠腺癌，因盆腔和骶骨侵犯出现神经病理性和骨痛，IT设备植入后18个月去世；一例为股骨骨肉瘤长期存活者。

所有患者基线时均呈现慢性和严重疼痛，除一例外均有神经病理性症状。所有患者均描述了吗啡相关不良反应：便秘、耐受，以及一例内分泌功能障碍。其中一例诊断为痉挛性截瘫的患者尽管接受巴氯芬治疗仍有痉挛。

Clinical Evaluation results

经过6周齐考诺肽治疗，所有个体的每日吗啡剂量显著降低，从10 mg/天降至5.5 mg/天，从而充分控制不良反应。未观察到齐考诺肽给药或吗啡剂量减少的不良反应。同样，疼痛强度从8.0显著降至2.5（通过VAS测量），神经病理性症状从6.0降至2.0（通过DN4测量）。

仅对两例肿瘤患者评估了ECOG表现状态。6周后，患者1的ECOG从3改善至1，患者2从4改善至3。

除患者5无任何神经病理性症状外，每位患者10项DN4问卷的变化显示，改善最频繁的神经病理性症状为刺痛感（4例患者）、触觉减退（3例患者）和刷拭 evoked 疼痛（3例患者）。救援协议的持续时间为5-11周，之后药物剂量保持稳定，甚至在一例患者中可进一步减少。

救援协议实施说明显示，一例最初接受10 mg/天IT吗啡并出现内分泌功能障碍、耐受和便秘的患者，通过齐考诺肽滴定和吗啡减少，突显了所提出策略的潜在价值。

Discussion

本研究的主要目的是评估齐考诺肽是否可作为先前接受吗啡治疗患者的有效IT救援策略，重点关注疼痛缓解、神经病理性症状减少和阿片类药物节约。在我们队列中，患有严重慢性疼痛且对吗啡基础IT方案反应有限的患者，联合使用齐考诺肽在这些参数上带来了有意义的改善。

齐考诺肽和吗啡的组合不仅导致疼痛强度和神经病理性症状显著降低，还允许减少每日IT吗啡剂量。IT吗啡的减少与吗啡相关不良反应（如便秘、耐受和内分泌功能障碍）的缓解相关，这通过整体改善措施转化为患者福祉的整体改善。这些发现直接支持了初始研究目标，证明齐考诺肽在增强镇痛和最小化已接受IT吗啡患者的阿片类药物毒性方面的潜力。尽管缺乏统计学显著性，观察到的效应大小表明强烈的临床信号，值得在更大研究中进一步评估。

齐考诺肽和吗啡协同使用的基本原理在于它们共享突触前神经元靶点，特别是N型钙通道。虽然吗啡作用于突触前和突触后神经元，但添加齐考诺肽增强了携带N型钙通道细胞的突触传递阻断。因此，向IT阿片类药物添加齐考诺肽会导致携带N型钙通道细胞的突触传递更完全阻断，这种组合可能因此对严重慢性疼痛且对吗啡反应不足的患者有益。

众所周知，神经病理性疼痛对阿片类药物反应不足。实验动物研究表明，神经损伤后脊髓阿片受体下调，为脊髓吗啡在神经病理性疼痛患者中疗效降低提供了合理解释。此外，神经病理性疼痛患者对阿片类药物的需求增加放大了 experiencing 不良反应的概率。

齐考诺肽相对于其他IT药物具有额外的临床优势，因其非阿片类作用机制、缺乏耐受发展和可逆的副作用特征。因此，如果患者出现不良反应，通常通过减少或停止剂量在几天至两周内消失。逐渐滴定使患者能够达到更高剂量的齐考诺肽而不 experiencing 不良反应。这一优势使齐考诺肽成为伴有神经病理性成分的慢性疼痛患者的宝贵治疗选择。此外，多项研究表明齐考诺肽对难治性神经病理性疼痛患者有效，这一效应在我们的患者中观察到。在我们的研究中，未报告齐考诺肽的不良反应，且即使减少吗啡剂量镇痛效益仍保持，进一步支持其作为救援剂的作用。

此外，与IT吗啡不同，齐考诺肽未显示耐受，如12个月PRIZM研究等长期研究证明。在PRIZM研究中，接受齐考诺肽的患者在12个月后表现出稳定剂量甚至减少，与吗啡需要增加剂量形成对比。相反，与IT吗啡相关的不良反应，包括痛觉过敏、耐受发展和肉芽肿形成潜力，使其成为不太有利的选择。这些结果与我们的患者一致，因为我们队列中未发生耐受，且吗啡剂量可在不损害镇痛的情况下减少。

在吗啡治疗患者中引入齐考诺肽对年轻或生殖活跃患者特别相关，因为与吗啡相关的内分泌不良反应（如性欲丧失、男性睾酮水平降低和骨质疏松风险，以及低促性腺激素性性腺功能减退和闭经或不规则月经周期）对处于这一人口统计状态的个体吸引力较低。相反，接受齐考诺肽的患者不经历这些不良反应，使其成为该亚组的首选药物或在这些患者中减少吗啡剂量的潜在手段。然而，我们当前的发现不直接支持此类建议，因为本研究中的所有患者均为中年或老年，且鉴于齐考诺肽在该人群中的理论效益，未来研究需要进一步探索。

基于我们的研究结果，低剂量缓慢滴定似乎减少了不良反应的发生。然而，齐考诺肽镇痛效应的延迟 onset，加上缓慢组织渗透和药代动力学与药效学之间的滞后，需要谨慎和以患者为中心的方法进行个体化剂量调整。

尽管6周后齐考诺肽救援协议在VAS、DN4和吗啡剂量上观察到的差异未达到常规统计学显著性（p = 0.06），但效应大小显著。很可能随着样本量增加，这些差异可实现统计学显著性。这些发现表明值得进一步调查的有希望临床趋势。

除了对疼痛缓解和不良反应减少的重要影响外，添加齐考诺肽作为阿片类药物救援显著改善了患者的整体生活质量，反映在他们的整体改善印象中。因此，吗啡救援与齐考诺肽成为难治性神经病理性疼痛患者和易受IT吗啡各种不良反应影响的个体的可行治疗策略。

本研究的主要潜在限制是样本量小，仅包括5例患者。这一有限数量限制了结果的普遍性和统计效力。虽然研究使用 within-subjects 前后设计（比较齐考诺肽救援协议前后的临床变量），但没有外部对照组（如安慰剂或替代治疗），这限制了将变化 solely 归因于干预的能力。所有临床评估均由患者自我报告，这最小化了观察者偏倚风险。然而，研究的开放标签性质可能引入了报告或期望偏倚，特别是考虑到主要终点的主观性质，如疼痛强度和感知改善。此外，齐考诺肽相对较高的成本和需要仔细患者选择等因素可能限制其更广泛使用，并应在临床决策中考虑。这些限制应在解释结果时考虑。尽管如此，这是一项初步、以可行性为重点的调查，在真实世界临床环境中进行，观察到的吗啡减少、疼痛强度和神经病理性症状改善是有希望的。这些结果表明齐考诺肽阿片类药物救援的潜在效益，值得在更大、对照试验中进一步调查。

未来研究应旨在通过更大、随机对照试验验证这些初步发现。评估齐考诺肽不同滴定策略的比较研究，以及与其他非阿片类镇痛药（如巴氯芬或可乐定）的头对头试验，可能有助于完善治疗协议。此外，评估功能结果、患者依从性和成本效益的长期研究对于告知临床决策将有价值。

Conclusions

总之，鞘内阿片类药物救援与齐考诺肽成为伴有神经病理性成分的难治性疼痛患者和经历鞘内吗啡相关不良反应患者的可行治疗选择。使用低剂量和缓慢滴定齐考诺肽可能有助于在保持镇痛效益的同时最小化不良反应。尽管样本量小且本研究初步性质，这些发现表明在选定患者群体中增强疼痛管理的有希望策略，值得在更大研究中进一步调查。

Author Contributions

所有作者对报告的工作做出了重大贡献，无论是在构思、研究设计、执行、数据获取、分析和解释，还是在所有 these 领域；参与起草、修订或批判性审阅文章；给予最终批准版本以发布；已同意提交文章的期刊；并同意对工作的所有方面负责。

Disclosure

作者报告在这项工作中没有利益冲突。

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本研究涉及的数据可根据相应作者的合理请求提供。