综述：斯泊洛（Esketamine）治疗难治性抑郁症的疗效与性功能障碍安全性分析

　　本综述系统评价了鼻内给药的艾氯胺酮（Spravato?）在难治性抑郁症（TRD）及重度抑郁障碍（MDD）治疗中的临床应用价值，重点分析其通过NMDA受体拮抗机制实现的快速抗抑郁效果（24小时内起效）及显著优于传统SSRIs/SNRIs的性功能安全性（TESD发生率＜1%），为优化个体化精神疾病治疗策略提供关键循证依据。

　　

摘要

重度抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）及其亚型难治性抑郁症（Treatment-Resistant Depression, TRD）是全球性公共卫生挑战，传统抗抑郁药如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）不仅起效缓慢，且常引发治疗相关性功能障碍（Treatment-Emergent Sexual Dysfunction, TESD），导致治疗依从性降低和生活质量下降。鼻内艾氯胺酮（斯泊洛?）作为新型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，通过独特机制实现快速抗抑郁效应，并展现出优异的性功能安全性 profile。

引言

MDD是全球致残主要原因之一，影响约3亿人口，其中近三分之一患者发展为TRD（对两种及以上足量足疗程抗抑郁药应答不足）。TRD患者自杀风险较治疗应答者高7倍，凸显临床干预迫切性。传统抗抑郁药通过单胺类神经递质调节发挥作用，但性功能障碍发生率高达30–70%，成为治疗中断主要因素之一。艾氯胺酮作为氯胺酮S-异构体，于2019年获FDA批准用于TRD治疗，其鼻内给药方式规避首过效应，生物利用度达50%，20分钟达血药峰值。

作用机制

艾氯胺酮通过非竞争性拮抗NMDA受体，促进突触外谷氨酸释放，激活α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（AMPA）受体，进而触发脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路，增强突触发生与神经可塑性。该机制区别于传统单胺类药物，直接针对抑郁病理中的谷氨酸能信号缺陷。临床前证据表明，艾氯胺酮可间接调节5-羟色胺、去甲肾上腺素及多巴胺释放，但其核心效应仍源于NMDA受体调控。

临床疗效数据

关键Ⅲ期临床试验（TRANSFORM-2、SUSTAIN-1、ASPIRE I/II）证实：

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  艾氯胺酮联合口服抗抑郁药28天内使蒙哥马利-艾斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分显著降低（平均差异?4.0分，p=0.020）；

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  24小时内快速改善抑郁症状及自杀意念（MADRS-SI），21.1%患者首次给药4小时后自杀风险缓解；

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  长期扩展研究（SUSTAIN-3）显示1年缓解率超50%，疗效持续稳定。

性功能安全性

艾氯胺酮的性功能不良反应发生率显著低于传统药物：

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  三项短期研究中，TESD总体发生率仅0.2%（安慰剂组0%），延迟射精（0.2% vs. 0%）和勃起功能障碍（0% vs. 0.6%）罕见；

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  长期开放标签研究（SUSTAIN-3）中性功能障碍报告率为0.4%，无性别差异；

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  对比SSRIs/SNRIs（TESD发生率30–70%），艾氯胺酮的性功能安全性优势显著，可能与其避免直接作用于5-羟色胺通路有关。

临床应用与限制

剂量方案基于REMS（风险评价与减灾策略）要求：

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  诱导期：第1天56mg，后续4周56mg或84mg每周两次；

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  维持期：根据应答调整为56mg或84mg每周一次或每两周一次；

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  需在认证医疗机构监测2小时（评估血压、 dissociation症状）。

  主要不良反应包括短暂性 dissociation（25–31%，2小时内缓解）、血压升高（8–17%）及恶心/眩晕，长期使用未见认知功能下降或撤药反应。但治疗成本高昂且 access受保险覆盖限制，REMS要求进一步制约临床可及性。

理论机制与展望

艾氯胺酮对性功能影响较低的理论基础可能源于其选择性NMDA拮抗作用，避免干扰一氧化氮（NO）介导的性功能神经血管调节通路。未来需深化长期安全性研究、优化给药策略，并探索与神经调控技术（如rTMS/tDCS）的联合治疗潜力，以推进TRD的精准精神医学实践。

结论

斯泊洛?为TRD/MDD提供了兼具快速起效与性功能安全性的创新治疗选择，尤其适用于传统治疗失败或无法耐受性副作用患者。其独特机制与临床优势标志着抑郁治疗范式的转变，但需通过政策调整与临床规范进一步解决可及性挑战。